屢敗屢戰，CD47靶點是否還有未來？

后PD-1時代潛在的明星靶點，大多進展坎坷，CD47就是其中一個。今年1月13日，專注于CD47開發的Arch Oncology公司宣布，終止其在抗CD47抗體上的研發工作，目前大部分員工已離職。

Arch Oncology是最早一批布局CD47靶點的企業之一，曾兩度獲得羅氏風險基金的青睞。AO-176作為公司針對CD47靶點最為領先的產品，曾被FDA授予孤兒藥資格，在終止臨床試驗前，AO-176已進展到臨床I/II期。根據公司離職員工所述，Arch Oncology已經取消了對AO-176的臨床開發。

(相關資料圖)

PART/01

后PD-1時代明星靶點--CD47

CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，廣泛表達于體細胞表面，可與信號調節蛋白 α (SIRP α)、血小板反應蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介導凋亡、增殖、免疫等一系列反應。

CD47已成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫療法的熱門靶點。其作用機制為：CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結合，形成CD47-SIRPα信號復合物，進而促進“別吃我”信號的釋放，這些信號抑制巨噬細胞介導的吞噬作用，保護正常細胞免受免疫系統的損害。

CD47“別吃我”產生機制

來源：https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862

癌細胞利用這一“別吃我”機制，在腫瘤細胞表面表達高水平的CD47,實現免疫逃逸。研究者認為抑制癌細胞中 CD47 信號可能促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，從而限制腫瘤生長，這為抗腫瘤治療提供了新的可行的免疫靶點。

PART/02

CD47藥物研發屢敗屢戰

盡管CD47是后PD-1時代的明星靶點，但靶向CD47藥物的研發并非一帆風順。這是因為CD47不僅表達于腫瘤細胞，還表達于正常的紅細胞表面，并且在正常生理條件下主導紅細胞在體內的清除和平衡。因此，CD47藥物研發遇到的一個主要問題就是對紅細胞的誤傷，在這一問題上折戟的藥企不在少數。

第一代CD47單抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于嚴重的血液不良反應而被迫終止開發。自此，行業內對CD47藥物的成藥價值產生了嚴重質疑。

事件的轉折點發生在2019年末，在當年的ASH會議上，Forty Seven公司展示了其自行研發的IgG4 CD47單抗Hu5F9-G4（Magrolimab）和阿扎胞苷聯合治療高風險AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生異常綜合征，無法進行誘導化療的患者）的臨床Ib期研究結果。

研究共納入62例患者，其中46例患者可以進行評價，結果顯示，Magrolimab一線治療MDS的整體客觀緩解率（ORR）為92%（22/24），完全緩解率（CR）為50%（12/24)；一線治療AML的ORR為64%（14/22），CR為41%（9/22）。

治療相關不良事件主要為1或2級，最常見的副反應是貧血和輸液相關反應。62例患者中只有1例（1.6%）因治療相關不良事件停止治療。

鑒于Magrolimab優秀的療效及CD47開發為泛癌藥的潛力，2020年3月，吉利德發布公告稱，將支付49億美元現金來收購Forty Seven，獲得該公司旗下的Magrolimab。

至此，CD47迎來了高光時刻。

PART/03

CD47靶點，國內布局者眾

全球目前尚無針對CD47靶點的藥物上市，但是處于臨床研究階段的藥物多達123款，包括單抗、雙抗、SIRPα融合蛋白等，其中大分子藥物占絕 對主流。國內進入臨床階段的CD47產品有20多款，其中信達、康方、天境等處于第一梯隊。

國內部分在研CD47產品

根據公開資料整理

PART/04

CD47產品研發優化方向

目前，針對CD47藥物研發，各大藥企的核心競爭力在于盡可能降低藥物紅細胞毒 性的同時提高療效，在這樣的目標之下，各個公司采取了不同的研發策略，總的來說可以分為三類：

●選擇Fc端為IgG4型的抗體

這是當下比較主流的一種做法。如吉利德的Magrolimab Fc端采用的就是IgG4亞型，相比于常見的IgG1亞型，IgG4亞型不能引發強烈的ADCC和CDC效應，對正常紅細胞、血小板的影響大大減弱。

在剛剛結束的JPM大會上，據吉利德透露，Magrolimab研發進展良好。今年下半年，Magrolimab針對骨髓增生異常綜合征的III期臨床期中分析數據將揭曉。屆時，Magrolimab的成敗將影響整個CD47賽道。

Magrolimab開發進展

來源：JPM大會

●降低對紅細胞表面CD47的結合能力

如天境生物的來佐利單抗（lemzoparlimab），其設計思路為在選擇IgG4亞型抗體的同時，加入了降低CD47藥物與紅細胞結合能力的設計。利用獨有的人源天然噬菌體技術，天境生物篩選出了可以結合在稀有表位上的CD47抗體，降低與紅細胞的結合，解決血液毒 性副作用的問題。

在今年的JPM大會上，天境生物表示，來佐利單抗一線治療骨髓增生異常綜合征的III期臨床試驗已獲藥監局批準，將于今年啟動。

Lemzoparlimab開發進展

來源：JPM大會

●放棄CD47抗體引發的殺傷作用，僅利用其將腫瘤細胞充分暴露，聯合其他療法殺死腫瘤

這種策略以ALX Oncology公司設計的SIRPα-Fc融合蛋白ALX-148為代表，CD47結合域可以正常結合腫瘤細胞和紅細胞表面的CD47蛋白，其滅活的Fc域無法募集巨噬細胞，因而不會對紅細胞造成傷害。

體內外實驗結果表明，盡管ALX-148單藥不具有抗腫瘤活性，但聯用其他抗體藥物能顯著增強這些抗體藥物的抗腫瘤活性。I期臨床試驗結果顯示，ALX148 聯合曲妥珠單抗或帕博利珠單抗治療既往單藥治療失敗的腫瘤患者，客觀緩解率和 疾病控制率分別達到 16％、30％。此外，ALX-148 的體外實驗結果顯示對正常人血細胞無影響。

ALX-148作用機理

盡管針對CD47靶點藥物的研發一路進展坎坷，但對其未來還是應該充滿期待。從技術層面來看，目前已有越多越多的策略在保證療效的同時，保護紅細胞，降低血液毒 性。另外，CD47分布的廣泛性決定了靶向CD47-SIRPα的藥物有可能會像K藥、O藥一樣在多個適應癥中發揮療效。

當前，CD47靶點藥物研發正處于艱難的探索期，和很多原創新藥一樣，只有經歷千錘百煉，才能收獲成功的果實。

參考來源

1. https://endpts.com/scoop-roche-backed-startup-gives-up-on-cd47-as-ceo-most-employees-leave/；

2.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947；

3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html；

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7206415/.