2022 年，微生物組療法終于破冰。
2022 年 12 月，FDA 批準由 Ferring Pharmaceuticals 與其旗下 Rebiotix 公司所開發的基于糞菌的活體生物藥 Rebyota（RBX2660），該微生物組療法旨在用于避免 18 歲以上艱難梭菌感染（CDI）病患在接受抗生素治療后的感染復發。
(資料圖片僅供參考)
Rebyota 是首 款經 FDA 批準的糞便微生物組療法，是微生物組療法發展的重要里程碑。展望未來，微生物組療法的成功是否只是曇花一現？還是會成為新藥研發的下一個寶藏？筆者將從科學環境、臨床研發、投資三大方面進行分析。
01
微生物組療法應用場景分析
微生物與人類健康，這是一個宏大、遠未被了解的生物學領域。
微生物包括細菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、顯微藻類等在內的一大類生物群體。在我們的身體內，住著數以萬億計的微生物，他們寄生在皮膚、生殖器、口腔，特別是腸道部位。一些腸道疾病，例如炎癥性腸病或者艱難梭菌感染，則會引起腸道中微生物的構成發生變化，進而引發微生物種群失調。
近年來的研究已經表明，除了像炎癥性腸病這類局部腸道疾病以外，微生物組療法在呼吸系統、免疫、腫瘤、代謝、神經系統疾病等多種疾病的發生和進展中起到了至關重要的作用。
圖 1 微生物組療法治療領域
圖片來源：Microbiome Times
以微生物組與神經精 神疾病為例，“腸-腦軸”是一個令人興奮的生物學領域，腸道微生物群與阿爾茨海默病、帕金森病到包括自閉癥、抑郁癥、焦慮癥在內的多種精 神疾病的發病機制和疾病進展相關聯。
根據 Pistollato 等研究者分析，腸埃希菌屬、沙門菌屬、分枝桿菌屬和枯草芽孢桿菌等可誘導神經系統產生淀粉樣蛋白纖維，而且大腸埃希菌屬的內毒素還可促進β-淀粉樣蛋白的形成，進而誘導阿爾茨海默病的發生發展。
圖 2 腸道菌群紊亂誘導淀粉樣蛋白的產生
圖片來源：參考資料【4】
近期，在阿拉巴馬大學伯明翰分校開展的一項新研究中，科學家以極高的分辨率對帕金森病患者的微生物組進行了分析，在84種與帕金森病相關的微生物種類中，55種在患者體內豐度異常高，另外29種卻難覓蹤跡。研究表明，患者體內的微生物失衡現象很可能是疾病進展的重要誘因。
圖 3 與PD相關的微生物表達情況
圖片來源：參考資料【5】
2019年，貝勒醫學院的神經生物學家 Mauro Costa-Mattioli 博士偶然間發現，自閉癥模型的小鼠，腸道中缺乏一種特定的細菌：羅伊氏乳桿菌。補充這種細菌，小鼠的癥狀會大大減輕。
新發表在《Nature Communication》的文章，調查了荷蘭鹿特丹研究隊列中1054名參與者的糞便微生物組多樣性和組成與抑郁癥狀的關系，并在一個阿姆斯特丹隊列的1539名受試者中驗證了這些發現。結果表明，13個微生物分類群與抑郁癥狀的關聯。這些細菌已知參與了影響抑郁癥的關鍵神經遞質的合成，例如，谷氨酸、丁酸、5-羥色胺和γ-氨基丁酸（GABA）。
圖 4 顯示與抑郁癥狀有關的13個屬的分類樹
圖片來源：參考資料【6】
加州理工學院 Sarkis Mazmanian 教授團隊的一項研究顯示，腸道內的菌群能夠將飲食中常見的氨基酸絡氨酸轉化為4-乙基苯基硫酸酯（4EPS），該物質可穿越血腦屏障并降低大腦中形成髓鞘的神經少突膠質細胞成熟，導致焦慮情緒出現。這項研究有助于揭示腸道微生物群變化與復雜的情緒行為有關的機制。
02
眾人拾柴火焰高
與科學研究齊頭并進的，是微生物組領域的臨床發展。
2011-2017年間，微生物組新藥研發的數量呈現快速增長。目前，醫藥公司對于微生物組的新藥研發主要分為三類：活性生物治療、小分子藥物和生物制劑。其中，活性生物治療作為各大醫藥公司發展時間最長的微生物法，是指將一種或多種細菌體外培養后，重新作為“有益菌”定植于腸內行使一定的功能。而小分子藥物和生物制劑是影響體內微生物組的構成或者影響微生物與宿主組織之間的相互作用。
圖 5 2011-2017年微生物組新藥研發數量
數據來源：參考資料【7】
目前從事微生物組新藥研發的企業主要為小型生物技術公司，例如，Seres Therapeutics，Evelo Biosciencs，Enterome，MatriSys Bioscience，Caelus Health，Rebiotix 等。
根據筆者對在研新藥的梳理發現，目前新藥研發主要集中在胃腸道系統，皮膚病等領域，但也有針對新適應癥（例如，腫瘤，代謝性疾病、神經精 神疾病、罕見病）的新品種涌現。進入Ⅲ期臨床的品種共有6個。例如，Seres Therapeutics 旗下用于預防艱難梭菌感染引起的腸道疾病的口服活體生物藥SER-109已于2022年10月獲FDA優先審評資格，在不久的將來也會迎來好消息。
表 1 微生物組新藥在研情況（列舉）
資料來源：ClinicalTrials.gov，公司官網，筆者整理
此外，制藥巨頭開始布局搶占微生物療法新賽道。
根據 Back Bay Life Science Advisors 顯示，大型制藥企業通過開展臨床合作研發、授權交易、并購等方式涉足微生物組療法領域，2013-2019年，共有40多項交易項目。
2022年，Seres Therapeutics 宣布與雀巢健康科學達成協議，雀巢健康科學將獲得用于治療復發性艱難梭菌感染的 SER-109 的美國和加拿大商業化權益。根據協議，雀巢健康的全球制藥業務部門 Aimmune Therapeutics 將承擔商業化運營的角色。雀巢健康向Seres支付1.75億美元預付款，后續還將支付總額1.25億美元的注冊批準和銷售里程金。
Genome and Company 公司與默沙東合作開展一項2期臨床試驗，以評估 Genome and Company 旗下的微生物組療法 GEN001 與默沙東 KEYTRUDA 聯合用于膽道癌患者的安全性和療效。
03
資本一再押注
VC 界一直熱衷于投資微生物組療法，2022年已有18億歐元資金投向微生物組療法領域，這一金額與創下投資紀錄的2021年基本持平。由此可見，雖然近年生物制藥資本市場遇冷，但投資者對微生物療法領域仍舊充滿信心。
圖 6 2022年微生物組療法風投融資額變化
圖片來源：Microbiome Times
不少微生物療法領域的新興生物公司近年來的融資表現突出。以 Kallyope 公司為例，這是一家基于腸道菌群多組學研究的精準腸道藥物研發企業，致力于胃腸道疾病、神經障礙、代謝類疾病新藥研發。自2015年成立至今已完成四輪融資，融資總金額高達2.4億美元。
表 2 菌群新藥研發藥物企業融資、產品布局情況（列舉）
資料來源：公司官網、筆者整理
1. 融資總金額是由 A輪、B輪、C輪、IPO 融資金額合計得來；
04
挑戰與機遇并存
然而，微生物組療法領域并非一帆風順。部分在研產品由于臨床效果不佳（例如，Synlogic 的 SYNB1020、Oragenics 的AG013）或者企業終止業務或關停微生物在研管線（例如，Assembly Biosciences）等原因終止或暫停了研發。
微生物療法是一個新興的領域，正在逐步從科學研究階段向商業化階段發展。伴隨著科學環境研究的不斷深入，微生物組療法應用領域不斷擴大，在未來，仍將受到大型制藥企業和資本市場的持續關注。
該賽道有變數，但也存在機會，下一個入場選手的表現如何，拭目以待。
參考資料：
1. 公司官網，Microbiome Times官網
2. 《里程碑！首 款糞便微生物組療法獲FDA批準》，藥明康德公眾號，2022年12月
3. 《藥物基于“腸-腦”通路的研究進展》，《藥學學報》，2021年第3期
4. Pistollato F, Sumalla CS, Elio I, et al. Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer"s disease. Nutr Rev. 2016, 74: 624-634. DOI:10.1093/nutrit/nuw023
5. Achary D. Wallen et al, Metagenomics of Parkinson"s disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms. Nature Communications. 2022, DOI: 10.1038/s41467-022-34667-x
6. Radjabzadeh, D., Bosch, J.A., Uitterlinden, A.G. et al. Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms. Nature Communications. Dec 6;13(1):7128. DOI: 10.1038/s41467-022-34502-3
7. Microbiome Modulator Drugs – The New Generation of Therapeutic，Informa，2018
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