抗痛風降尿酸 關注國產URAT1抑制劑的臨床進展情況

在國內，高尿酸血癥是僅次于糖尿病的第二大最常見的代謝性疾病，還是痛風形成的直接誘因。目前，痛風仍無法完全治愈。

(相關資料圖)

國內使用廣泛的痛風治療藥物

在痛風治療階段，需要使用降尿酸藥物控制血液尿酸水平。2021年，國內抗痛風藥領域銷售排名TOP5的產品依次為非布司他片、苯溴馬隆片、別嘌醇緩釋膠囊、別嘌醇片及秋 水 仙 堿 片。

非布司他屬于口服黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2009年經FDA批準上市，該藥物可競爭性抑制黃嘌呤藥化酶，從源頭上抑制尿酸的產生。不過，使用非布司他的患者，有極少一部分會出現諸如皮疹等皮膚過敏反應，部分患者出現肝功能損壞；另外，非布司他在降尿酸的過程中可能會導致痛風的發作。

苯溴馬隆是一種促進尿酸排泄的藥物，主要是通過抑制腎小管對尿酸的重吸收，從而降低血中尿酸的濃度。患者在使用的過程中可能會出現諸如惡心、嘔吐等胃腸道不適現象，個別患者也可能會出現結膜炎等。

別嘌醇是一種廉價、有效的降尿酸藥物，可抑制黃嘌呤藥化酶，降低尿酸的產生。不過，該藥物存在一定的肝腎功能損害的風險以及皮膚超敏反應，且這種過敏反應往往可能伴有生命危險。

秋 水 仙 堿是秋 水 仙的提取物，于2009年經FDA批準，該藥物毒副作用較大，可引起腹瀉等嚴重消化道反應其不良反應，長期使用可引起骨髓抑制及肝腎損害。

高尿酸血癥治療的新型藥物

2015年12月，雷西納德經FDA批準上市，次年2月該藥物又獲得了EMA批準上市。

雷西納德最初由美國Aread Biosciences公司開發，是首 個尿酸選擇性重吸收轉運子1(URAT1)抑制劑，通過抑制URAT1和OAT4，進而阻止尿酸的重吸收，達到加速尿酸排泄，起到降低尿酸的作用。與其他的促尿酸排泄藥物相比，雷西納德并不影響GLUT9、ABCG2等外側的基底轉運蛋白，藥物相互作用的風險較低。

在降低尿酸水平的治療過程中，很多患者在使用1種降血尿酸藥物之后并不能使自己的血尿酸水平降至目標值以下或長期控制于目標值以下。在這種情況下，就需聯合用藥治療。雷西納德適用于這些患者，與別嘌呤醇、非布司他聯用可同時達到增加尿酸排泄和減少尿酸生成的作用。

基于聯合用藥的需求，2017年8月，復方抑制劑Duzallo經FDA批準上市，應用于治療痛風高尿酸血癥。該復方制劑系由雷西納德和別嘌呤醇的固定劑量組合，雙重機制組合可以解決尿酸的低效排泄和過量生產，從而降低體內尿酸水平。

國產URAT1 抑制劑開發進展

目前，全球處于臨床階段的 URAT1 抑制劑共計10 款，其中國產URAT1 抑制劑共有4款。

資料來源：公開資料整理

其中進展最快的是恒瑞在研的SHR4640片，目前處于III 期臨床階段。該藥物是恒瑞醫藥自主創新的1.1類抗痛風藥物，據稱能夠高選擇性、高活性地抑制URAT1，促進尿酸的排泄，擬用于高尿酸血癥和痛風的治療。在臨床試驗的設計中，SHR4640的陽性對照藥為雷西納德。

2022年7月，新 元 素醫藥公布了ABP-671中、美兩地慢性痛風治療的隨機雙盲安慰劑對照的IIa期臨床試驗結果：ABP-671的3個劑量組都達到了主要臨床終點，沒有顯著的不良反應。目前，新 元 素醫藥 ABP-671 關鍵性全球III期臨床試驗正在計劃中，旨在進一步確認IIa期臨床的試驗結果。

2022年1月，信諾維公布的XNW3009的II期臨床試驗結果：與苯溴馬隆相比，XNW3009的降尿酸療效更加優秀，同時耐受性良好，不良反應較輕；目前，該藥物的III期臨床進入了患者招募階段。

一品紅藥業旗下AR882目前在國內的臨床處于I 期階段；本月初，AR882治療痛風適應癥的全球IIb 期臨床試驗結果公布，該藥物展現出了良好的有效性和安全性。值得注意的是，據報道AR882有望克服雷西納德和苯溴馬隆的缺點：一方面，通過長效結合尿酸轉運蛋白延長抑制作用的時間；另外一方面，全天候的阻斷尿酸重吸收的方式不會加重腎負荷，可以避免腎毒 性。