報道：6款1類新藥首次獲批臨床！涉及新華制藥、貝達藥業(yè)等企業(yè)

近日，根據CDE最新數據顯示，CDE官網一共新增了不少臨床默示許可信息。經過梳理，其中一共6款1類新藥在國內首次獲批臨床，適應癥涉及阿爾茨海默癥、腫瘤、糖尿病腎病，靶點涉及Survivin、HIF-2α、PD-1/CTLA-4、SIRPα/PD-L1等。

01?OAB-14干混懸劑

1月10日，新華制藥開發(fā)的1類新藥OAB-14干混懸劑獲批臨床，擬開展治療輕至中度阿爾茨海默病的研究，這是該藥在國內首次獲批臨床。國內目前僅有綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（代號：GV-971）這一款針對阿爾茨海默癥的新藥成功上市，患者可選擇的治療方法非常有限。

(資料圖片僅供參考)

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進行性神經退行性疾病，是老年癡呆癥最常見的形式，其特征是認知能力下降，慢慢破壞人的記憶和思考能力。據估計，目前全球超5000萬人患有老年癡呆，預計到2050年，這一數字將增加到近1.52億。而在中國，老年癡呆患病人數已破千萬，居全球首位，隨著人口老齡化的到來，這一數字預計2050年將達2800萬。龐大的患病人群，潛在的超級巨大市場，引得各大制藥巨頭投入天量資金研發(fā)抗阿爾茨海默病新藥，但收獲甚微。期待OAB-14干混懸劑后續(xù)的臨床進展，為患者帶來更多安全有效的治療方式。

02 mRNA-DC細胞疫 苗：靶向Survivin DC細胞注射液

1月10日，啟辰生生物開發(fā)的1類新藥“靶向Survivin DC細胞注射液” 獲批臨床，擬開展用于原發(fā)性腦膠質母細胞瘤的術后治療，這是該藥在國內首次獲批臨床。靶向Survivin DC細胞注射液是國內首 個治療腦膠質母細胞瘤的mRNA-DC細胞疫 苗，將為腦膠質母細胞瘤患者帶來新的希望。

Survivin屬于凋亡抑制蛋白（inhibitorofapoptosisprotein，iap）家族成員，具有抑制細胞凋亡和調控細胞有絲分裂的雙重功能，它是調控細胞周期和細胞凋亡的重要分子。已知Survivin蛋白在多種腫瘤組織內呈現(xiàn)高表達的狀態(tài)。研究表明，Survivin在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤（膀胱癌、前列腺癌、宮頸癌、腎癌等）中，其表達量與腫瘤惡性程度呈正相關。

根據ClinicalTrials查詢，2016年暨南大學及附屬廣東三九腦科醫(yī)院、啟辰生生物科技有限公司、廣州泰 諾迪生物科技有限公司等聯(lián)合進行了3項基于mRNA-TAA（tumor-associated antigen，腫瘤相關抗原）的個體化樹突狀細胞（DC）治療腦膠質母細胞瘤（GBM）和肺癌腦轉移瘤（NSCLC）患者的臨床試驗。該試驗共入組10例患者，包括5例GBM 患者和5例NSCLC患者。2020年臨床試驗取得階段性進展，結果表明：入組的10例腦部腫瘤患者的中位生存期顯著延長，且均未產生明顯的毒副反應。

03 HIF-2α抑制劑：BPI-452080片

1月11日，貝達藥業(yè)開發(fā)1類新藥BPI-452080片獲批臨床，擬開展用于晚期實體瘤患者的治療，這是該藥首次在國內獲批臨床。BPI-452080是一個由貝達藥業(yè)自主研發(fā)的擁有完全自主知識產權的新分子實體化合物，是國內首 款獲批臨床的HIF-2α抑制劑。

HIF-2α是HIF轉錄因子家族的成員之一，其活性異常是透明細胞腎細胞癌（ccRCC）等癌癥的關鍵致癌驅動因素。這些癌癥的標志性特征是HIF-2α蛋白的過度積累，通常是由于VHL失活所致。作為諾貝爾獎靶點，HIF-2α介導機體的慢性缺氧反應，低氧或VHL功能失活會導致HIF-2α無法被正常降解，累積的HIF-2α進入細胞核，與HIF-1β形成異二聚體轉錄因子復合物，誘導血管生成、細胞增殖等腫瘤生長相關基因的表達上調。靶向HIF-2α可以有效地針對氧感知通路異常和缺氧機制相關的實體瘤，具有廣闊的應用前景。

臨床前研究顯示， BPI-452080能夠特異性阻斷HIF-2α與HIF-1β異二聚化，從而抑制下游基因的轉錄表達，在多種缺氧或氧感知通路異常的腫瘤細胞和動物模型上展現(xiàn)出優(yōu)秀的體外活性和體內藥效，并具有良好的藥代動力學性質及安全性。

截至目前，全球僅有1款HIF-2α抑制劑Belzutifan（默克）獲批上市，用于希佩爾-林道綜合征（VHL）。除貝達藥業(yè)外，瀚森藥業(yè)也布局了該靶點。2022年5月，瀚森制藥與NiKang Therapeutics Inc.達成合作，獲得HIF-2α抑制劑NKT2152在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨家權利。

04 PD-1/CTLA-4雙抗：MEDI5752

1月11日，阿斯利康開發(fā)1類新藥MEDI5752獲批臨床，擬開展適應癥為胃或食管胃結合部腺癌，這是該藥首次在國內獲批臨床。MEDI5752是一款靶向PD-1/CTLA-4的單價雙特異性抗體（相比二價雙抗，單價雙抗不會引起受體同二聚化，靶向性更強），由CTLA-4單抗Tremelimumab與一種PD-1單抗組合而成。它旨在優(yōu)先與PD-1陽性的激活T細胞上表達的CTLA-4結合，從而在控制毒 性的情況下增加T細胞增殖。

根據ClinicalTrials官網，MEDI5752正在海外開展針對非小細胞肺癌的2期臨床研究，以及針對腎細胞癌及其他實體瘤的1期臨床試驗。

2022年4月，在AACR年會臨床研究全體大會 ，阿斯利康公布了公布了MEDI5752在晚期實體瘤患者中開展的1期臨床試驗數據。研究結果顯示，在1期臨床試驗中，MEDI5752在治療不適合標準治療的晚期實體瘤患者時表現(xiàn)出可喜的抗癌活性，且具有持久的臨床獲益。綜合不同劑量，患者的客觀緩解率為19.8%，中位緩解持續(xù)時間為17.5個月。此外，分析顯示，MEDI5752強力阻斷了PD-1和CTLA-4信號傳導，并且顯示出擴展已有或新T細胞克隆的潛力。

2022年9月,在ESMO大會上，MEDI5752公布了一線治療非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的最新臨床試驗結果。在這項1b/2期臨床試驗中，患者在接受化療后，隨機接受MEDI5752/化療組合，或者獲批PD-1抗體/化療組合的治療。試驗結果顯示，在接受劑量為1500 mg（每3周一次）MEDI5752治療的患者組中，患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為20.5個月，活性對照組為9.9個月。MEDI5752組的中位無進展生存期（PFS）為15.1個月，活性對照組為8.9個月。MEDI5752組在總生存期方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢。在PD-L1表達水平小于1%的患者中，MEDI5752組的DOR、PFS和總生存期（OS）也都更長。此外，750 mg劑量的MEDI5752表現(xiàn)出類似的可喜療效，并且改善了耐受性。

05 SIRPα/PD-L1雙抗：注射用Q-1801

1月11日，啟愈生物自主開發(fā)的注射用Q-1801獲批臨床，擬開展適應癥為晚期實體瘤，這是該藥在國內首次獲批臨床。Q-1801是一款同時靶向SIRPα/PD-L1的雙特異性抗體，Q-1801一方面通過SIRPα抗體阻斷SIRPα和CD47結合，消除其抑制效應，且不產生血液毒 性；另一方面通過PD-L1抗體阻斷PD-L1抑制信號，激活T細胞對腫瘤的特異性殺傷效應。2022年9月，該藥獲FDA臨床試驗批準。此次在國內獲批臨床，期待Q-1801在臨床試驗中可使中國腫瘤患者獲益。

來自美國德州大學MD Anderson癌癥中心的Liang Han團隊在《Cancer Cell》雜志上發(fā)表了題為“Tumor-intrinsic SIRPA promotes sensitivity to checkpoint inhibition immunotherapy in melanoma ”的研究論文。作者提出，一種近年來廣為人知的巨噬細胞免疫檢查點跨膜糖蛋白SIRPα 促進了黑色素瘤對PD-1/PD-L1免疫檢查點療法的敏感性。在體外共培養(yǎng)系統(tǒng)和免疫小鼠模型中，作者團隊證明SIRPα的過表達可提高生存率，而SIRPα的敲除則導致較差的生存率。將SIRPα表達干預（OE/KD）與抗PD-L1治療聯(lián)合起來，并發(fā)現(xiàn)敲除小鼠的SIRPα聯(lián)合抗PD-L1阻斷，會導致小鼠體內的腫瘤長得更大。與之相反，過表達鼠源性SIRPα的腫瘤細胞則對PD-L1抗體表現(xiàn)出最明顯的反應性。由此證明，SIRPα/ PD-L1雙抗具有非常大的抗癌潛力。

SIRPα 對不同免疫細胞群體的不同作用

來源：10.1016/j.ccell.2022.10.012

06 黃素結構改造新藥：C66膠囊

1月11日，溫州醫(yī)科大學開的的1類新藥C66膠囊獲批臨床，擬開展適應癥為糖尿病腎病，這是該藥在國內首次獲批臨床。C66是溫州醫(yī)科大學創(chuàng)新性地將姜黃素結構改造所得,研究人員發(fā)現(xiàn)C66能夠降低高糖引起的炎癥反應，有效緩解炎癥因子引起的各種糖尿病并發(fā)癥。

根據國際糖尿病聯(lián)盟2021年發(fā)布的第10版《全球糖尿病地圖》，我國糖尿病防控形勢嚴峻。數據顯示：過去10年間，我國糖尿病患者人數由9000萬增加至1.4億，中國糖尿病人數以及未診斷糖尿病人數均排名 第一，糖尿病健康支出排名全球第二。而糖尿病并發(fā)癥是導致糖尿病病人惡化和死亡的主要因素，但目前尚無專門用于治療糖尿病并發(fā)癥的有效藥物。

為此，溫州醫(yī)科大學藥學院化學生物學研究中心著力在治療糖尿病并發(fā)癥的小分子藥物發(fā)現(xiàn)和機制上進行研究。從2009年開始，化學生物學研究中心就針對姜黃素結構中不穩(wěn)定基團進行化學設計，并最終合成得到了類似物C66，發(fā)現(xiàn)C66表現(xiàn)出良好的體內外抗炎活性、體內代謝優(yōu)勢和較高的口服生物利用度。而由于慢性炎癥是介導糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的主要病理過程，研究中心嘗試將C66應用于糖尿病并發(fā)癥的治療，不斷地揭示了C66在糖尿病并發(fā)癥治療方面的重要作用和分子機制，取得了系列研究進展。此次C66獲批臨床，將有望給國內糖尿病并發(fā)癥患者帶來新的治療選擇。