隨著社會發展，人們處在娛樂生活豐富、信息資訊爆炸的時代。高速發展的社會給人們帶來了很多便利，同樣還有很多問題。
根據失眠癥國際診斷標準以及流行病學研究，全世界至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊亂[1]；根據我國流行病學研究顯示，中國有45.4%的被調查者在過去1個月中曾經歷過不同程度的失眠。長期失眠影響個體的正常生活和工作，增加罹患各種健康問題的風險[2]。
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目前臨床治療失眠的藥物，主要包括苯二氮草類受體激動劑(BZRAs)、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應的抗抑郁藥物。其中蘇沃雷生為全球上市的首 個食欲素受體拮抗劑，原研企業為默沙東，在2014年在美國批準上市，適應癥為失眠癥。
蘇沃雷生如何治療失眠癥？
早在1998年，Sakurai等和de Lecea等分別獨立發現了食欲素體系(orexin system)，該體系能顯著調節受試對象的進食行為，影響食欲。
該體系包括兩個G蛋白偶聯受體：食欲素-1受體(OX1R)和食欲素-2受體(OX2R)，以及兩個神經遞質肽激動劑：食欲素-A(OX-A)和食欲素-B(OX-B)。其中OX-A和OX-B產生于下丘腦部位，對OX2R受體均有激活作用，而OX2R受體功能的喪失與嗜睡癥之間有必然的聯系。
此后的多項研究表明，食欲素體系的影響力遍及睡眠、成癮、食欲、壓力、焦慮、疼痛以及獎賞等多個方面。食欲素系統在其活動中表現出晝夜節律性，在清醒時具有高活動性，而在睡眠或夜間則低至沒有活動；清醒期間的食欲素系統活動也隨著行為激活和高強度情緒而升高。
如果小分子藥物能夠競爭性地阻斷食欲素和食欲素受體的結合，就可以使人盡快進入睡眠狀態，可用于治療失眠和睡眠紊亂。在此背景下，食欲素受體拮抗劑蘇沃雷生（Suvorexant）被研發上市。
自2005年開始，默沙東開始食欲素受體拮抗劑的藥物研究，最終在2014年成功上市。蘇沃雷生被認為通過阻斷食欲素受體從而抑制內源性促醒食欲素神經肽OX-A和OX-B的作用，在失眠癥的治療中發揮其治療作用。
蘇沃雷生全球銷售分析
蘇沃雷生暫時僅有原研藥上市，商品名Belsomra，全球范圍內只在美國和日本兩個國家進行上市銷售。
查詢國內蘇沃雷生相關情況了解到，默沙東在國內申請了蘇沃雷生相關的藥物專利，預計于2027年過期；申請了蘇沃雷生制劑專利，預計2033年過期。
在國內原研藥物專利仍處于有效期的情況下，天津天藥藥業提交了蘇沃雷生中間體專利申請和仿制藥上市申請，目前天藥藥業的專利申請處于實審中，上市申請進展到批準臨床的階段。
根據默沙東披露數據，2021年Belsomra銷售額達到3.18萬美元，折合人民幣20.5億元，躋身2021年小分子藥物Top200行列中。對比2020年的3.27億元，2021年銷售額略有下降，首次出現下降情況，近四年的復合增長率為6.9%，具體銷售額趨勢如圖1。
圖1 Belsomra 2018-2021年銷售額及趨勢圖
數據來源：藥智數據，藥智咨詢整理
蘇沃雷生在僅有一個適應癥，僅在兩個國家上市的情況下，產品銷售額仍能超過3億美元，究其原因主要是產品獨特的作用機制和高昂的價格。
蘇沃雷生作為首 個上市的食欲素受體拮抗劑，通過增加患者睡意促進患者入眠，增加患者的睡眠質量。在默沙東公布的臨床試驗數據中，蘇沃雷生展現出很好的安全性和耐受性，不良反應發生較少（主要是困倦、疲勞、頭痛），試驗中未發現患者服用蘇沃雷生后有顯著的依賴性，FDA將其分類為四類管制藥物。對比苯二氮類藥物較高的身體依賴性、睡眠異常等不良反應，蘇沃雷生具有療效上的優勢。
查詢蘇沃雷生在跨境電商上的價格，每月服藥費用在420美元左右，折合每日服藥費用為14美元。對比失眠癥常用藥佐匹 克隆片每日服藥價格0.99美元，每日服藥費用差距巨大。
表1 蘇沃雷生與佐匹 克隆藥物對比匯總
資料來源：藥智數據，藥智咨詢整理
綜上所述，原研藥的壟斷地位和蘇沃雷生獨特的作用機制是蘇沃雷生得以進入全球小分子藥物銷售額Top200行列的主要原因。
食欲素受體拮抗劑前景展望
食欲素受體拮抗劑在失眠癥治療藥物中仍屬于有待挖掘的一類新藥物。在蘇沃雷生上市后，2019年FDA批準上市了第二個食欲素受體拮抗劑——萊博雷生（Lemborexant），用于治療以入睡困難或睡眠維持困難為特征的成人失眠。蘇沃雷生與萊博雷生的適應癥和作用機制基本一致，主要區別在于療效及不良反應發生率上。
在蘇沃雷生和萊博雷生的Meta分析文章中指出，在分析兩者的研究成果后，發現在第一周研究中，對于入睡困難、夜晚醒來和睡眠時間較少的患者來說，萊博雷生的效果更好。但兩種藥物的療效差異在用藥一個月后小時，原因尚不明確。在不良反應方面，對比20mg的蘇沃雷生，10mg的萊博雷生潛在的嗜睡風險更大，耐受性較低，發生的不良反應事件更多。整體上兩者療效均優于安慰劑。
除了新食欲素受體拮抗劑的上市增加了同品類的市場規模，已經上市的藥品也正在擴大適應癥范圍。蘇沃雷生的全球臨床試驗中，開展了對于阿 片類藥物使用障礙、阿爾茲海默癥等方面的研究，擴寬了蘇沃雷生的使用范圍。
因此預測食欲素受體拮抗劑這一品類仍有很大的發展潛力，其新藥品、新適應癥、新地區的藥物的上市均能給食欲素受體拮抗劑這一品類注入活力。蘇沃雷生作為食欲素受體拮抗劑品類中上市的首 個藥物，將會成為同類藥物中發展最快的藥物，未來發展情況值得持續關注。
參考文獻：
[1]黎越丹,崔冬曉,孫彥,賈艷艷,王平安.食欲素受體拮抗劑治療失眠癥研究進展.藥學學報,2018,53(7):1068-1079.
[2]張鵬,李雁鵬,吳惠涓,趙忠新.中國成人失眠診斷與治療指南(2017版)[J].中華神經科雜志,2018,51(05):324-335.
[3]Kishi T,Nomura I,Matsuda Y,Sakuma K,Okuya M,Ikuta T,Iwata N.Lemborexant vs suvorexant for insomnia:A systematic review and network meta-analysis.J Psychiatr Res.2020 Sep;128:68-74.
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