禮來阿爾茨海默病抗體新藥獲CDE納入“擬突破性治療品種”公示！

2023年1月9日，CDE官網顯示，禮來公司（Eli Lilly and Company）申報1類抗體新藥Donanemab注射液被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應癥為：早期癥狀性阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病所致的輕度認知障礙以及輕度阿爾茨海默病。Donanemab是靶向被稱為N3pG修飾的Aβ蛋白（β淀粉樣蛋白）的抗體藥物，具有不錯的治療阿爾茨海默病的潛力。

來源：CDE官網

(相關資料圖)

關于阿爾茨海默病和Aβ假說

阿爾茨海默病（AD）是一種進行性神經退行性疾病，是老年癡呆癥最常見的形式，其特征是認知能力下降，慢慢破壞人的記憶和思考能力。據估計，目前全球超5000萬人患有老年癡呆，預計到2050年，這一數字將增加到近1.52億。而在中國，老年癡呆患病人數已破千萬，居全球首位，隨著人口老齡化的到來，這一數字預計2050年將達2800萬。龐大的患病人群，潛在的超級巨大市場，引得各大制藥巨頭投入天量資金研發抗阿爾茨海默病新藥，但收獲甚微。迄今為止，僅有為數不多的幾款飽受爭議的新藥上市。

目前，阿爾茨海默病的具體病因尚不完全清楚。大家比較公認的假設是：毒 性β類淀粉蛋白斑塊的異常沉積（Aβ假說）和tau蛋白質纏結的積累。Aβ假說是阿爾茨海默病領域研發最深入的方向之一，研究人員試圖通過減少這些蛋白的沉積來延緩病情進展。在針對Aβ方向，有幾十款新藥曾進入過臨床研發階段，但大都研發失敗或者終止試驗。截止目前，全球范圍內已經上市的兩款Aβ新藥均為衛材（Eisai）和渤健（Biogen）合作開發，分別為Aducanumab（Aduhelm）和Lecanemab（Leqembi）。這兩款新藥的獲批，也給飽受爭議的Aβ假說增加了足夠的官方認可，給相關新藥研發企業吃了定心丸。

關于Donanemab

Donanemab是一款靶向被稱為N3pG修飾的Aβ蛋白（β淀粉樣蛋白）的單克隆抗體，它能夠與阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣蛋白沉積中的β淀粉樣蛋白結合，從而促進患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的清除。早在2021年10月，禮來向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交生物制品許可申請（BLA），尋求加速批準單抗藥物Donanemab，用于治療早期阿爾茨海默氏癥（AD）。此前，該藥獲得美國FDA授予的突破性療法認定。Donanemab已經取得多項臨床試驗的積極結果，非常大的概率獲得美國FDA批準上市。

臨床研究結果

2022年11月30日，禮來在CTAD會議上首次公布了其Aβ單抗Donanemab頭對頭渤健已獲批藥物Aducanumab的III期臨床TRAILBLAZER-ALZ 4研究數據。結果顯示，在頭對頭臨床試驗中，相比于與Aduhelm，禮來的Donanemab擁有更強的清除患者大腦中淀粉樣蛋白的能力。在臨床試驗中，經過6個月的治療后Donanemab和Aduhelm組患者達到淀粉樣蛋白斑塊完全清除的比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65.2%和17%。安全性方面，兩者的 ARIA 發生率為 25.4% vs. 26.1%，其中包括 2.8% vs. 4.3% 有癥狀。

此前，2021年3月13日，Donanemab治療阿爾茨海默癥的二期臨床數據發表在新英格蘭醫學（NEJM）期刊上。這項試驗共納入了257例患者，其中131例接受了Donanemab治療。治療76周后，Donanemab組患者的iADRS評分（綜合阿爾茨海默病評定量表）從基線降低了6.86，而安慰劑降低了10.06（95% CI, 0.12-6.27, p=0.04）；淀粉樣蛋白斑塊水平和tau蛋白負荷則分別降低了85.06和0.01。不過，大多數次要終點指標無顯著差異。此外治療組有淀粉樣蛋白相關的腦水腫事件發生，但大多無癥狀。

結果顯示，在早期阿爾茨海默病患者中，與安慰劑相比，在76周時，Donanemab在認知和日常生活活動能力方面的綜合評分更高。盡管四項次要終點CDR-SB、ADAS0Cog13、ADCS-iADL和MMSE也有一定程度的改善，但均未達到統計學顯著，意味著錯失所有次要終點。

國內臨床試驗進展

截止目前，Donanemab在全球已經開展了多項臨床試驗，在國內開展了分別開展了一項I期和III期臨床。其中2022年09月05日公示的臨床試驗，是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究，旨在評估Donanemab在存在腦tau蛋白病理的早期癥狀性AD受試者中的安全性和有效性。該研究中國部分由首都醫科大學宣武醫院賈建平主任醫師擔任主要研究者，目標入組人數為中國400人。

數據來源：CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺

Aβ藥物競爭格局

目前，根據藥渡數據不完全統計，國內外已有3款阿爾茨海默病新藥上市，分別為渤健/衛材開發的Aduhelm（美國上市）和Leqembi（美國上市）以及綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（代號：GV-971，國內上市），其中Aduhelm和Leqembi均為Aβ藥物。其余在研的Aβ藥物有禮來的Donanemab、禮來的Birtamimab、恒瑞醫藥的SHR-1707等，具體信息見下表，期待阿爾茨海默病能夠有更多安全有效的新藥成功上市，為龐大的患者帶來新的治療選擇。

靶向Aβ的新藥研發部分信息

來源：藥渡數據庫