坎坷中前行，PI3K抑制劑再獲新進展，信達生物帕薩利司報產

1月6日，Incyte公司/信達生物遞交的「帕薩利司片」進口申請獲CDE受理。據公開資料，帕薩利司（Parsaclisib，IBI376）是信達生物從Incyte公司引進的一款強效、高選擇性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制劑。

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2022年10月，Parsaclisib的上市申請被CDE納入優先審評，用于既往接受過至少兩種系統性治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）成人患者。而且，Parsaclisib還于2021年3月被CDE納入突破性治療品種，用于治療R/R FL。

帕薩利司的上市申請是基于一項在我國開展的多中心、單臂、開放性2期臨床（NCT04298879）的研究結果。ASCO 2022年會上公布的數據顯示：截至2021年12月12日，帕薩利司單藥在既往接受過至少兩種系統性治療的 FL患者 (n=61) 中的客觀緩解率（ORR）為86.9% ,其中19例患者（31.1%）達到完全緩解（CR），34例患者（55.7%）達到部分緩解（PR）。中位緩解持續時間（DOR）和中位無進展生存期（PFS）尚未達到，絕大部分患者仍然處于持續疾病緩解。

安全性方面：有27例患者（44.3%）發生了≥3級的治療期間不良事件（TEAE），最常見的≥3級TEAEs為中性粒細胞計數減少（n=10，16.4%）。

值得一提的是，帕薩利司在美國曾于2021年11月遞交治療R/R FL、邊緣區淋巴瘤(MZL)和套細胞淋巴瘤(MCL)的新藥申請。但2022年3月，Incyte公司撤回了帕薩利司的這項NDA。此決定與parsaclisib的療效或安全性的任何變化無關，是公司在與FDA就支持加速批準的驗證性研究進行討論之后做出的。

PI3K抑制劑競爭激烈，瓔黎藥業/恒瑞醫藥入局

PI3K是目前非常熱門的一個新藥研發靶點，全球已批準6款，而國內僅批準2款。拜耳的靜注PI3K抑制劑copanlisib于2021年3月在國內報產（相關受理號為JXHS2100032），申報的適應癥為R/R FL的三線治療。除了Piqray，其他5款PI3K抑制劑均被批準用于治療血液腫瘤。林普利塞是唯一一款國產PI3K抑制劑，由瓔黎藥業研發，2021年2月恒瑞醫藥獲得其在大中華地區的聯合開發權益以及排他性獨家商業化權益。

此外，目前全球還有多款在研PI3K抑制劑(詳見下表)，多款已進入3期臨床。我國藥企如瓔黎藥業、信達生物、正大天晴、和黃醫藥等也積極布局PI3K靶點。

奇妙的2022，PI3K抑制劑國內外冰火兩重天

然而，PI3K抑制劑的開發并不順利，尤其是過去的一年。2022年1月，吉利德宣布從美國市場撤回Idelalisib治療FLL和SLL的2個適應癥，Incyte公司撤回Parsaclisib治療R/R FL、MZL和MCL的NDA。2022年2月，拜耳自動撤回Copanlisib在國內的一項適應癥上市申請。2022年3月，MEI Pharma的PI3K抑制劑新藥zandelisib慘遭FDA拒批。2022年4月，TG Therapeutics自愿撤回Umbralisib聯合Ublituximab治療CLL和SLL的補充新藥申請

此外，2022年4月21-22日，FDA召開腫瘤藥物專家咨詢委員會（ODAC）會議，就PI3K抑制劑在血癌領域未來的臨床試驗設計進行討論投票。結果ODAC幾乎是全員贊同，PI3K抑制劑的批準需要基于隨機數據而不是單臂臨床試驗。

幾家歡喜幾家愁。2022年諾華在PI3K抑制劑領域可謂是大贏家，2022年4月，FDA加速批準alpelisib（商品名Vijoice）用于有嚴重PIK3CA相關過度生長譜(PROS)表現且需要全身治療的成人和2歲及以上兒童患者。Celcuity的PI3K/mTOR抑制劑gedatolisib也取得可喜進展，先后被FDA授予治療乳腺癌的快速通道認證和突破性療法認證。

2022年國內PI3K抑制劑進展也比較順利，度維利塞和林普利塞喜獲NMPA批準，圣和藥業的SHC014748M 于2022年1月被CDE納入突破性治療品種，治療R/R FL。

總結

首 款PI3K抑制劑獲批至今已快九年，雖然安全性受到爭議，但這也為PI3K抑制劑后繼研發者敲響了警鐘。2022年PI3K抑制劑在國內外的處境可謂冰火兩重天，但未來其前景如何還有待進一步的臨床和市場檢驗。