前言
所謂產品未動，專利先行，利用專利等知識產權贏得市場競爭中的先機，已經成為全球醫藥市場競爭中至關重要的一環。醫藥市場波詭云譎，專利布局及專利策略的價值已經在多場國際醫藥巨頭重磅產品的專利訴訟中體現得淋漓盡致。反觀國內，戰火的硝煙也不再只燃起于仿制藥企和原研藥企之間，頭部創新藥玩家也開始加入戰場，為自己的原研產品開發掃清障礙。隨著國內藥企的創新能力不斷增強，與競品公司之間的專利挑戰勢必會成為未來醫藥行業的常態。
(資料圖)
一、國外頭部藥企之間的專利之戰早已甚囂塵上
對于醫藥企業而言，由于藥品研發周期長、資金投入高、商業價值大且易仿制，因而對專利的依賴性極強，往往需要形成強有力的專利布局，才能獲得盡可能大的經濟效益。因此，專利究其根本是為企業商業戰略服務的一種手段。先行者作為權利人，在保護自身產品的同時，往往通過“跑 馬圈地”的方式撰寫權利要求，期待獲得最大的保護范圍以涵蓋競爭對手的產品或潛在產品，阻止競爭對手的產品進入市場。專利法給予的這種壟斷權也是專利本身的價值所在，但是，如果不加以限制，又會遏制技術的進一步演化和進步，這本身就是一對矛盾體。有矛盾就有紛爭，權利人、相關利益方的專利拉鋸戰才會一幕幕上演。
一直以來，國際上各個巨頭之間的專利戰事早已如火如荼。巨大的商業價值驅使醫藥行業工作者越來越關注專利等知識產權的糾紛。毫不夸張的說，藥物創新競爭的本質就是專利的競爭。盡管國內市場上的專利糾紛尚以仿制與原研為主，搶首仿一直以來都是各大傳統藥企在產品開發的戰略之一，但知識產權的戰爭絕不僅僅存在于仿制和原研之間，原研創新企業之間的專利糾紛更加精彩紛呈，一波N折。
案例一：Amgen vs. Sanofi
2022年11月4日，業內普遍關注的安進和賽諾菲專利案又有新進展，美國最高法院受理了安進關于聯邦巡回法院認定其PCSK9抑制劑相關專利被判定無效的上訴，使備受矚目的典型專利案又重回大眾視野[1]。
賽諾菲的Praluent(Alirocumab)和Amgen的Repatha(Evolocumab)于2015年7月和8月相繼被FDA獲準上市,用于高風險人群（如家族性高膽固醇血癥、他汀不耐受等）控制LDL水平，兩者均為PCSK9抗體藥物，前后在美國上市時間僅相差一個月。雖然暫時未及他汀類藥物的亮眼成績，但2021年Amgen的Repatha全球銷售額已達11億美元，儼然已經成為了重磅炸 彈藥物，而賽諾菲的Praluent不足5億美元，兩者之間的差異與專利糾紛密不可分。
專利爭端始末：時間追溯到2014年，兩款藥物還沒有上市，安進即對賽諾菲提起訴訟，指控賽諾菲及其合作伙伴再生元侵犯了其三項專利權（專利號為US8563698B2，US8829165B2和US8859741B2）。2016年3月再生元和賽諾菲將其合作開發的Praluent從美國市場撤出，給了安進搶奪市場份額的領先優勢。
專利爭端核心：安進的授權范圍涉及PCSK9結合表位的保護而非傳統的抗體結構保護，這種采用功能性限定的方式使得授權范圍非常寬泛，由于抗體發揮抑制作用的方式就是和這些表位結合，從而阻斷LDL-R信號轉導，這就使得該范圍涵蓋了結合該抗原功能表位從而抑制PCSK9的所有抗體，當然，也包括賽諾菲的產品。
案例二：Gilead vs. BMS
CAR-T領域同樣是專利訴訟的高發領域，近期反轉的Juno公司（屬于BMS）起訴Kite公司（屬于Gilead）專利侵權就是其中最著名的案件之一[2,3]。
專利爭端始末：
專利爭端核心：涉案專利為CAR-T細胞治療專利US 7,446,190，其涉及用于編碼具有嵌合抗原受體（CARs）、共刺激結構域和使其能夠靶向CD19的其他成分的T細胞的方法。
安進和Juno作為該所在領域研究先行者，從專利法鼓勵發明創造的角度，理應給其合理的較為寬泛的保護范圍，但是這種做法勢必會阻擋后來者改進該技術的方向和道路，這也正是專利法意義上的壟斷權，專利法正是在專利權人的壟斷利益與社會公共利益之間進行利益衡量、選擇和整合以實現一種動態平衡的制度安排。這桿秤應當如何平衡，就要“case by case”了[4，5]。
二、中國biotech挑戰原研藥企已拉開帷幕
Amgen和Juno以抗體的結合表位或特殊靶向結構域等功能性限定的方式，極大的擴充了專利權屬的覆蓋范圍，鑒于國內外專利審查標準的差異，這種保護方式在國內一般難以獲得授權，但隨著國內企業創新能力的逐步提升，一系列專利政策的出臺，使得國內的制度和審查標準與國際趨同，國內創新藥之間的專利糾紛將不斷顯現。實際上，國內的專利挑戰態勢已經開始出現一些新的趨勢，這種高價值的創新藥專利挑戰也必將成為行業常態。
案例一：亞盛及自然人侯曉菲訴艾伯維V藥專利無效
艾伯維歷經20年開發的維奈克拉(VENETOCLAX)是第一個靶向Bcl-2的藥物，也是第一個靶向PPI（蛋白蛋白相互作用）的小分子，于2016年4月11日獲FDA批準上市，目前獲批的適應癥主要有：二線治療染色體17p缺失異常的慢性淋巴細胞白血病（CLL）;聯合利妥昔單抗二線治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）;聯合阿扎胞苷/地西他濱/阿糖胞苷一線治療不適合標準誘導治療的急性粒細胞白血病。2021年銷售額已達18.2億美元，增速36.1%。
針對維奈克拉，艾伯維進行了全方位的專利布局，國內的主要專利布局如下：
第一次挑戰
2021年7月26日，亞盛醫藥率先發起專利挑戰。雖然兩家企業的化合物結構不同，專利上也沒有糾紛。但是考慮到艾伯維所在的專利授權范圍極其寬泛，已經阻礙了后續研究者對這一領域的研究與開發，因此主動提出專利挑戰。法律依據是專利法第26條第3款和第4款、第33條、第22條第2款和第3款。
主要涉訴專利：
2022年1月27日，合議組做出第53977號審查決定，認定權利要求3的技術方案在說明書中未充分公開，不符合專利法第26條第3款的規定，宣告該發明的權利要求3無效，在權利要求1、2和4的基礎上，繼續維持該專利有效。
復審決定說明了幾個問題：
1、“馬庫什”權利要求無效難度比較大。
對于專利法第26條第4款，決定要點提到“如果根據說明書充分公開的內容，不能否定權利要求保護的化合物可以解決發明要解決的技術問題，且無相反證據能夠證明權利要求保護的化合物不能達到所述技術效果，則不能斷言所述權利要求未得到說明書支持”，很明顯，該舉證責任在于無效請求人，且舉證困難；
對于專利法第22條第3款，無論授權還是確權，該法條均是最為重要的條款，應當從現有技術整體總結的“構效關系”出發，考慮本領域技術人員是否有動機去改變或設計新的分子。本案中，現有技術并未給出可以在苯環上增加吡咯并吡啶氧基的教導，使用該條款無效難度也非常大。
2、具體化合物，權利穩定的基礎是“有數據”。
一般而言，權利要求書中的具體化合物是一種“絕 對保護”，權利比較穩定，但前提是說明書中應當記載該化合物的技術效果，如制備例和活性例，權利要求3的具體化合物被無效的原因在于：“說明書已經明確記載不具有其主張的技術效果的化合物，不應予以保護”。
3、“馬庫什”權利要求應作為一個整體
優先權文件中并未記載權利要求1中“R57A為雜螺烷基”的定義，而馬庫什作為一個整體通常不能拆分為多個并列技術方案，因此權利要求1不能享有2009年5月26日的優先權。
可見，產品的核心化合物專利無效難度是相當大的，亞盛醫藥的目標應該是權利要求1記載的“馬庫什”，結果僅無效掉了權利要求3的具體化合物，應該是并沒有達到預期。但是，本次無效卻為后面的挑戰埋下了伏筆，專利權人自己也承認優先權文件并未記載“R57A為雜螺烷基”的定義，不享有優先權就使得權利要求1的實際申請日為2010年5月26日，這就極有可能增加新的現有技術。
第二次挑戰
2022年5月9日，自然人侯曉菲也對該專利進行了無效請求。侯曉菲檢索出了新的證據WO2009155386A1，即艾伯維ABT-263（非選擇性Bcl-2抑制劑）的方法專利，公開日剛好在優先權日和申請日之間，在第一次挑戰優先權不成立的基礎上，該日期已經使得新證據成為現有技術，公開的化合物即為涉案無效專利中記載的實施例75化合物。
通過結構式比較可知，艾伯維在先專利公開的化合物（CAS：1257045-35-4）與維奈克拉屬于同分異構體，兩篇專利中公開的化合物區別在于二甲基是位于對氯苯基的對位還是間位。而根據專利法對于新穎性的規定，如果現有技術公開了一個具體化合物，則包含該具體化合物的通式化合物權利要求喪失新穎性。由此，合議組做出權利要求1無效的裁定，該專利的通式化合物無效，權利要求2和4仍然有效，但保護范圍已經大大縮減。
艾伯維該專利無效后對其該產品的后續商業化沒有任何實質上的影響，雖然“馬庫什”通式權利要求被無效，但是維奈克拉具體化合物的權利要求依然穩定有效。亞盛與艾伯維的專利挑戰也為后來挑戰者提供了一定的思路，創新藥設計過程中，即使在面臨原研公司授權專利中保護了范圍寬泛的“馬庫什”通式的情況下，也不一定首選規避策略，可以通過全面檢索，分析一下該專利是否有無效的可能。專利的保護很多并非無懈可擊，仔細研究分析找出漏洞，做好專利挑戰策略，提出合理的無效理由，適時爭取自己的權利，才能為后續的研究提供更多的探索和選擇空間。
案例二：自然人專利挑戰魯拉西酮制劑專利
魯拉西酮是日本住友制藥開發的精 神分裂癥藥物，2018年獲得我國批準進口。盡管原研化合物專利未在中國進行專利保護，但2件制劑專利（ZL201010564784.2，ZL200680018223.4）保護期至2026年，在由個人提出無效請求后，被國家知識產權局于2020年11月宣布全部無效。
結合以上兩個專利挑戰案例成功的經驗來看：
1.并非只有利益關系人可以發起專利挑戰，任何自然人只要有足夠理由均可對授權專利發起挑戰。
2.醫藥的專利保護策略思維養成：應當從專利撰寫的開始就以全局視角把握圍繞一個創新產品的專利布局、申請節點并及時制定可能會應對的挑戰策略，而絕非僅僅獲得一篇授權的專利而已，專利布局策略反映的是整個產品的商業價值。
3.在創新產品領域，專利的保護范圍和力度涉及巨大的商業權益，往往國外巨頭的產品專利具有數量繁多，種類多樣，申請節點密集，保護范圍寬泛，核心產品保護隱蔽性高等特點，競爭對手往往需要耗費巨大的人力物力進行專利挑戰，但同時獲得的商業利益也是巨大的。
4.專利的法律狀態是一個動態的過程，需要持續跟蹤，這也是藥物研發中極為重要的一環，隨著中國創新藥的繁榮，相信此類專利糾紛會越來越普遍，為了應對這些問題，企業內部需要配備專業的知識產權團隊，結合外部的律師團隊，時刻準備拿起法律的武器沖鋒陷陣。
5.各大藥企之間的專利糾紛司空見慣，專利之爭并不妨礙各個藥企之間的商業合作關系，國際巨頭之間的專利糾紛往往時間周期長，花費巨大，很多專利糾紛最終以巨頭們達成和解協議告終。主動發起專利挑戰，在商業化競爭中掌握主動權，為自己后續的產品開發掃清障礙是國內創新藥企商業化道路上極為重要的一環。
三、中國創新企業要勇于專利挑戰
正是巨大的商業利益回報才會使得PCSK9、CAR-T、BCL-2抑制劑這些重磅產品的專利成為兵家必爭之地，熱門靶標、大品種才會存在曠日持久的專利糾紛拉鋸戰，鏖戰雙方實力均不容小覷，無論是專利的挑戰方還是被挑戰方，都是業界翹楚。如果專利涉及的產品市場空間不大，沒有商業前景，即使授權范圍再大，也無人問津；相反，一般情況下，如果擬侵權方名不見經傳，不會成為競爭對手或者潛在的競爭對手，侵權賠償額也不會太高，權利人大概率也不會耗費精力打這個官司。
面對如此巨大的蛋糕，國內創新企業開始紛紛入局分一杯羹，仿制和原研的斗爭愈演愈烈，但創新產品之間的專利斗爭也開始浮出水面。創新藥企無論作為挑戰方還是應對方均無需畏懼，專利之爭并不僅僅是法律問題，更是一種商業策略。倘若戰事來臨，就絕不能打無準備之仗。先行者及時進行專利申請和布局，撰寫時最大化的圈定保護范圍。由于各國專利法的差異，審查標準的不同，專利局、地方法院和最高法院觀點不同等，授權或確權的范圍都可能不同，盡可能爭取大的范圍，例如安進，可以拿到巨額籌碼。還要通過專利組合、從屬權利要求等策略逐級縮小保護范圍，在阻止競爭對手的同時，保持自身核心產品專利的穩定性。后來者立項前需進行專利預警，可自由實施（FTO）分析，提前做好準備，掌握主動權，或采取規避設計，或分析穩定性尋求無效的可能，或提交公眾意見阻礙授權，評判目標分子中的“優等生”和潛在的侵權風險孰輕孰重，在合適的時機合理的成本尋求專利許可或交叉許可也是一種努力的方向。
四、展望未來
目前隨著國內創新能力日益增強，創新藥項目遍地開花，國內企業普遍的做法還是固守自己的一畝三分地，重防守而非主動進攻。各家藥企產品專利之爭的背后隱藏的是商業利益的博弈，專利訴訟只是策略和工具。如果創新藥企能及時有效地利用好這柄利器，給予對手致命一擊，將獲得市場競爭中不可估量的優勢。
同時隨著科研競爭情報和信息差逐漸消失，國內外創新藥企的研發進度開始趨同，在相同靶點和適應癥方面過于集中的問題開始日益顯現。專利申請僅是其中一環，實際生產過程會更加復雜，需要提前了解該地區該疾病的發病率，藥品上市地區價格優勢，適應癥的選擇，病人的支付能力，當地醫療環境政策，是否有同類產品相互競爭，差異化優勢體現，潛在的商業合伙伙伴，仿制藥是否會提前大量上市，在眾多競爭者中脫穎而出做到best-in-class才是創新藥企的期末考試。
參考文獻：
1.SupremeCourt Will Tackle Patent Enablement In Amgen Case - Law360;
2.http://www.iprdaily.cn/article_24410.html
3.https://www.biopharmadive.com/news/gilead-bristol-myers-car-t-patent-reversal-appeal/605644/
4.專利法如何平衡專利權人與社會公共利益信息 (sohu.com)；
5.專利范圍過廣？HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"藥企等待 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"美國高院裁決熱點 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"單抗和 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"CAR-T專利案件 - 知乎(zhihu.com);
6.https://www.zhichanli.com/p/956930695
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