2022盤點：TOP5新靶點中潛藏著怎樣的未來

過去的2022年，是充滿不確定性和挑戰的一年，新冠疫情給人們的生活和科研工作帶來諸多不便，也讓處于資本寒冬的創新藥企雪上加霜。這一注定會被載入史冊的年份，科研界又帶來了哪些值得記錄的進展呢？今天我們從新靶點的挖掘來一探究竟。

MYC

(資料圖片)

MYC早在40年前就被確定為致癌基因，其轉錄因子家族包括c-MYC、L-MYC和N-MYC，這些轉錄因子是細胞增殖、分化、細胞周期和代謝的關鍵調節因子。盡管MYC具有十分誘人的治療前景，但是其轉錄因子是出了名的難以成藥。這是因為在結構上轉錄因子呈現無序狀態，沒有明顯的結合口袋。另外，轉錄因子通過蛋白-蛋白相互作用，難以開發活性藥物。

面對這一難成藥卻前景光明的靶點，目前領跑 MYC 賽道的藥物僅有OTX-2002和Omomyc。其中OTX-2002由Omega Therapeutics公司研發，今年11月2日，FDA授予OTX-2002孤兒藥稱號。

OTX-2002是一種通過脂質納米顆粒給予患者的mRNA治療。該因子通過表觀遺傳調節在轉錄前下調MYC的表達，同時克服MYC的自動調節。

目前，OTX-2002正在進行I/II期MYCHELANGELO I試驗(NCT05497453)中作為單一藥物和與TKI或PD-(L)1抑制劑聯合使用的評估，該試驗針對復發或難治性肝細胞癌（HCC）和其他已知與MYC癌基因相關的實體腫瘤類型。

ZBP1

目前，自然界中可見的DNA構象包括A-DNA、B-DNA與Z-DNA，其中當DNA上的堿基受到甲基化修飾時，則易轉變成Z型，Z-DNA可能參與調控基因轉錄。ZBP1(Z-DNA binding protein 1)，又稱DNA依賴性IFN調節因子激活劑（DAI），是一種Z-DNA和Z-RNA的結合蛋白。研究表明，ZBP1是識別病毒感染后產生的Z-DNA/RNA的天然感受器，并且能夠觸發不同形式的細胞死亡以及炎癥反應。

科學家們目前已經確定了一種小分子候選藥物--CBL0137，它屬于一類叫作curaxins的小分子新藥，可以觸發細胞中左旋 Z-DNA 的形成，重新點燃對免疫檢查點阻斷（ICB）具有抗性的冷腫瘤的免疫反應，激活癌癥相關成纖維細胞的壞死性凋亡。

臨床前研究表明，在聯合使用CBL0137和帕比司他兩種藥物之后，小鼠體內的腫瘤消失，并且在整個實驗觀察期間再未復現；在未接受治療或只接受單一藥物治療的對照組小鼠中，腫瘤則持續生長。結果表明，CBL0137引起的 Z-DNA 翻轉激活 ZBP1，從而誘導炎癥細胞死亡，與此同時，激發免疫系統特異性攻擊腫瘤。

基于這項研究成果，研究團隊將在今年晚些時候開展 CBL0137 與免疫療法聯合治療黑色素瘤的I期臨床試驗。

RASA2

今年8月發表在Nature雜志上的一篇論文揭示，研究人員基于CRISPR技術確定了一種預防T細胞功能障礙的靶點基因--RASA2，并證明敲除該基因可增強T細胞對抗原的敏感性，并能改善CAR-T和TCR-T細胞的效應器功能和持久性。

RASA2 是一種 RAS GTPase 激活蛋白 (RasGAP)，是人類T細胞中的信號檢查點，這項研究的發現意味著 RASA2 作為一個有希望的靶標基因將為 T 細胞治療血液病和實體瘤適應癥提供新的策略。

ASGR1

ASGR1 (Asialoglycoprotein Receptor 1)是唾液酸糖蛋白受體的主要亞型，在肝 臟中特異表達，介導血液去唾液酸糖蛋白的內吞并轉運至溶酶體降解。在一項針對冰島人的大規模基因研究中發現，功能缺失的ASGR1變異與低膽固醇和心腦血管疾病風險降低有關。然而，尚不清楚ASGR1究竟如何調控膽固醇代謝。

今年8月發表在Nature雜志上的一篇文章以新穎的角度解答了這個謎題，詳細介紹了ASGR1與膽固醇外排、脂質生成之間的關系。研究表明，去唾液酸糖蛋白(配體)與位于細胞膜上的ASGR1結合，經由內吞途徑進入到溶酶體中，在溶酶體酸性條件下被降解成游離氨基酸等營養物質激活溶酶體表面的mTORC1及抑制AMPK，進而增加下游泛素連接酶BRCA1/BARD1的蛋白水平，促進LXR蛋白降解。而當ASGR1缺失或被抑制時，糖蛋白內吞降解減少，溶酶體內的氨基酸水平降低，導致mTORC1抑制和AMPK激活，一方面E3泛素連接酶復合物BRCA1/BARD1減少，引起LXR增多，ABCG5/G8表達增加，膽固醇外排增多；另一方面AMPK抑制SREBP通路，防止脂肪酸合成增加。該研究為ASGR1作為新的降脂靶點提供了依據。

CLEC7A

作為中樞神經系統中專業的吞噬細胞，小膠質細胞在阿爾茨海默病（AD）的發生發展過程中發揮著重要的作用，Aβ（β淀粉樣蛋白）可促進小膠質細胞活化為疾病相關小膠質細胞（DAM）。遺傳學研究顯示DAM在阿爾茨海默病中扮演著關鍵角色。TREM2和CLEC7A是小膠質細胞上的免疫受體，它們可以激活下游的脾 臟酪氨酸激酶（SYK），促進小膠質細胞活化成為DAM清除Aβ斑塊。

今年12月份發表在Cell上的研究發現，SYK是小膠質細胞活化成為DAM所必需的，SYK缺失會導致小膠質細胞清除Aβ的能力顯著下降，從而加速AD模型小鼠疾病進展。而CLEC7A受體可直接活化SYK激酶，從而增強小膠質細胞清除Aβ斑塊的能力。研究發現當系統性遞送靶向CLEC7A抗體至小鼠體內時，可活化TREM2 R47H蛋白變異小鼠內的SYK激酶，進而促進小膠質細胞活化，因此CLEC7A有可能成為AD免疫療法的新治療選擇，激活CLEC7A或許是一種有前景的AD療法。

目前，國內創新藥研發呈現出靶點扎堆、內卷嚴重的現象，以上新靶點的發現，或許可以為創新藥研發提供新的賽道。目前針對這些靶點的研發均處于早期階段，但它們又展現出巨大的應用前景，毫無疑問，針對這些創新靶點的藥物研發一旦成功，將具有里程碑的意義。

參考來源：

1. Asher Mullard. Climbing cancer"s MYC mountain. Nature Reviews Drug Discovery.

2. Drug combination makes cancer disappear in mice with neuroblastoma. Retrieved November 19, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/eeco-dcm111318.php.

3. https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Genetics/Book%3A_Working_with_Molecular_Genetics_(Hardison)/Unit_I%3A_Genes_Nucleic_Acids_Genomes_and_Chromosomes/2%3A_Structures_of_Nucleic_Acids/2.5%3A_B-Form_A-Form_and_Z-Form_of_DNA.

4. Kuriakose, T. & Kanneganti, T.-D. ZBP1: Innate Sensor Regulating Cell Death and Inflammation. Trends in Immunology 39, 123-134 (2018).

5. Wang, J.Q., Li,L.L., Hu, A., Gang, D., Wei, J., Li, Y.F., Liu, Y.B., Lu, X.Y., Qiu, Z.P., Shi, X.J., Zhao, X.L., Luo, J., Song, B.L.. (2022). Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion. Nature. DOI: 10.1038/s41586-022-05006-3.

6. Wang S, Sudan R, Peng V, et al. TREM2 drives micro g l i a response to amyloid-β via SYK-dependent and -independent pathways. Cell. 2022;185(22):4153-4169.e19. doi:10.1016/j.cell.2022.09.033.