創(chuàng)新藥物MDM2-p53拮抗劑治療DDLPS臨床試驗中國入組首例患者

2023年1月5日，勃林格殷格翰宣布，其在研創(chuàng)新藥物MDM2-p53拮抗劑BI 907828用于一線治療去分化脂肪肉瘤（DDLPS）Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗Brightline-1（登記號：CTR20222584），在四川大學(xué)華西醫(yī)院成功入組首例DDLPS患者。Brightline-1是一項隨機、開放標(biāo)簽、全球多中心的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，旨在比較BI 907828與多柔比星在晚期DDLPS患者中作為一線治療的有效性與安全性，該研究中國主要研究者（leading PI）是中山大學(xué)腫瘤防治中心張星教授。

(資料圖片僅供參考)

“被遺忘的癌癥”——肉瘤正面臨重重困境

肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，發(fā)生于結(jié)締組織，例如骨、軟骨、肌肉、神經(jīng)、血管以及脂肪和纖維組織，約占全球所有癌癥的1%[1]。87.3%的肉瘤發(fā)生于軟組織中，如肌肉、神經(jīng)、血管、脂肪和纖維組織，這些被稱為軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS），其亞型眾多，脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）是最常見的亞型之一；另外12.7%的肉瘤為骨肉瘤，多起源于骨骼，也可起源于軟骨[2]。根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）的SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，肉瘤每年的總發(fā)病率不到5/10萬。

由于肉瘤的罕見性以及臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)知不足，延誤了準(zhǔn)確診斷以及后續(xù)的規(guī)范治療。大多數(shù)肉瘤患者被診斷時，疾病已經(jīng)處于晚期，而對應(yīng)治療方案極為匱乏——化療是近50年來的主要治療方法。而去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是高侵襲性的LPS亞型，其復(fù)發(fā)率高達40%-75%，轉(zhuǎn)移率為10%-15%，顯著高于其它LPS亞型臨床結(jié)局較差。同時，DDLPS化療效果較差，這些患者迫切需要更加有效且毒 性更小的治療方案。

MDM2-p53拮抗劑BI 907828是一種口服小分子化合物，可抑制MDM2和p53蛋白之間的相互作用。P53是一種驅(qū)動腫瘤細(xì)胞死亡的腫瘤抑制因子，而MDM2是p53的主要負(fù)調(diào)控因子，可以與p53結(jié)合并促進其清除，并且MDM2基因擴增是DDLPS中最為常見的基因改變，在90%的DDLPS病例中存在，為BI 907828在DDLPS中的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

BI 907828作用機制示意圖

BI 907828有望變革由MDM2-p53軸突變驅(qū)動的癌癥患者治療

BI 907828已經(jīng)在DDLPS的治療中展現(xiàn)了初步潛力，2022歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(ESMO)大會上，BI 907828治療TP53野生型、MDM2-擴增實體瘤患者的劑量擴展Ⅰb期研究數(shù)據(jù)顯示，BI 907828對DDLPS的疾病控制率(DCR)為93%，其中2例達到部分緩解(PR)，5例DDLPS患者的無進展生存期(PFS)＞10.5個月，并且不良反應(yīng)安全可控[3]。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張星教授表示：“BI 907828 Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗的正式啟動意義重大，給中國DDLPS患者帶來了新的希望，使得這部分罕見瘤種的患者能夠在第一時間接觸到首 創(chuàng)/突破性的治療手段和藥物。此外，借助勃林格殷格翰的臨床研究合作項目，讓中國臨床研究者能夠與全球接軌‘零時差’開展研發(fā)計劃與臨床試驗，這對我國藥物臨床研究的促進意義也不言而喻——在提升中國研究者臨床研究能力的同時，也積極推動中國的試驗進展，讓更多中國DDLPS患者早日用上創(chuàng)新藥。”

四川大學(xué)華西醫(yī)院姜愚教授談到：“DDLPS患者長久以來缺乏有效的治療手段，而BI 907828的出現(xiàn)無疑為這部分患者打開了一扇‘新大門’。BI 907828在Ⅰb期試驗中已經(jīng)展現(xiàn)出了令人鼓舞的治療潛力，而此次首例患者成功在我院入組，標(biāo)志著中國患者能夠更早地從創(chuàng)新藥物中獲益，中國患者的需求能夠更早地在研發(fā)計劃中體現(xiàn)，中國數(shù)據(jù)能夠在第一時間應(yīng)用于臨床，我很期待BI 907828能為更多患者帶來臨床獲益。”

勃林格殷格翰中國醫(yī)學(xué)和研發(fā)負(fù)責(zé)人張維博士表示：“我們很欣喜看到BI 907828 Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗取得階段性進展，在中國成功入組首例患者。BI 907828的早期療效數(shù)據(jù)已經(jīng)展現(xiàn)出了一定潛力，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及臨床需求，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)授予BI 907828孤兒藥認(rèn)定資格，用于治療軟組織肉瘤，包括DDLPS。得益于‘中國關(guān)鍵（China Key）’項目的深入開展，使得中國患者、中國研究者、中國治療中心能夠參與全球性早期研究，此次Brightline-1研究也正是‘中國關(guān)鍵’項目的又一延伸。基于‘Winning in Oncology’的全球策略，勃林格殷格翰目前正積極布局腫瘤藥物管線，不斷優(yōu)化現(xiàn)有腫瘤治療方式并努力開發(fā)創(chuàng)新療法，同時希望能夠與中國研究者們共同努力加速試驗進展，最終將試驗成果惠及到全球患者。”

引用文獻：

[1] DOI: 10.1200/PO.18.00261 JCO Precision Oncology - published online October 19, 2018

[2] Burningham, Z., Hashibe, M., Spector, L. et al. The Epidemiology of Sarcoma. Clin Sarcoma Res 2, 14 (2012).

[3] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S197-S224. 10.1016/annonc/annonc1049