世界快報:Obicetrapib即將啟動III期臨床，CETP熱度重燃

1月17日，NewAmsterdam Pharma宣布obicetrapib/依折麥布組合作為高強度他汀類藥物治療輔助用藥的II期ROSE2研究取得積極結果。

Obicetrapib是一款膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑，可降低血清載脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），目前正在被開發用于靠他汀類藥物病情控制不佳的動脈粥樣硬化性心血管疾病/家族性高膽固醇血癥（ASCVD/FH）患者。

(資料圖片僅供參考)

理想降脂靶點——CETP

目前全球范圍內，心血管疾病（CVD）每年可導致超過1700萬人死亡，且有逐年上升的趨勢。全球約1億人正在通過降脂療法（他汀類藥物）來治療CVD。通常情況下患者對于他汀類藥物耐受良好，但仍有9%的患者在使用該類藥物時，會因為不良反應終止他汀類藥物的治療，進而增加急性心血管事件的風險。

那么除了他汀類藥物，市面上有沒有其他選擇呢？答案是肯定的。前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/ kexin 9 (PCSK9)抑制劑可作為他汀類藥物的替代品，不過其優勢并不明顯，且價格昂貴。因此，新的臨床療法有待開發。

CETP，從而影響不同脂蛋白中膽固醇的含量。科研人員之所以關注CETP是基于一項流行病學研究。1990年11月《新英格蘭醫學雜志》上刊登了一篇論文 [1]，報道了一個日本家族中家庭成員由于基因缺陷使CETP蛋白功能具有缺陷，從而導致體內HDL水平升高，而且沒有證據顯示具有該基因缺陷的家族成員會過早罹患動脈粥樣硬化。

先前諸多研究已發現血漿中LDL-C含量升高是誘發CVD的危險因素。已有研究證明降低LDL-C含量可以減小心肌梗塞的死亡風險，且臨床風險的降低與LDL-C水平的降低成線性關系。

CETP作為血漿中的一種糖蛋白，主要由肝 臟分泌，進入循環系統后可以結合HDL顆粒，能夠把膽固醇酯從高密度脂蛋白（HDL）轉移到低密度脂蛋白(LDL)、中間密度脂蛋白(IDL)和極低密度脂蛋白 (VLDL)，并交換甘油三酯，從而在調節血漿HDL水平方面發揮重要作用，高活性的CETP可以降低HDL水平。因此，CETP抑制劑被認為是冠狀動脈粥樣硬化最有治療潛力的藥物之一。

A: CETP在脂質代謝中的作用；B: CETP抑制劑的作用（來源：NewAmsterdamPharma官網）

因臨床療效不佳，巨頭相繼折戟的CETP抑制劑

盡管CETP被認為是心血管疾病較理想的治療靶點，但是CETP抑制劑的研發進程并不順利。輝瑞、禮來、默沙東等制藥巨頭紛紛折戟該領域。

作為CETP抑制劑領域的開拓者，輝瑞曾對其自主研發的CETP抑制劑——torcetrapib寄予厚望，一度被認為是重磅炸 彈立普妥（他汀類藥物）的繼任者。

不過在2006年底，輝瑞宣布的III期臨床研究結果顯示，torcetrapib聯用立普妥治療組出現了比對照組更高的死亡率（82 vs 51），臨床試驗失敗。出現這一結果的原因可能是由于藥物的脫靶效應導致了血壓升高和電解質水平的變化。就這樣，輝瑞歷經15年的大臨床開發項目宣告失敗。輝瑞在這個臨床試驗中前后投入近8億美金，是當時整個制藥行業中最貴的臨床項目之一，最終還是沒有勝利。

后來接連失敗的還有羅氏的dalcetrapib、禮來的evacetrapib和默沙東的anacetrapib，皆因臨床獲益不顯著。

2012年5月，羅氏提前終止了dalcetrapib一項有15000人參與的大型dal-OUTCOMES研究，主要原因是dalcetrapib在預后試驗中療效不足。

2015年，禮來宣布放棄evacetrapib的開發，原因是在有超過12000例患者參與的大型ACCELERATE III期研究中對冠心病患者未表現出充分的有效性。

2017年，默沙東默沙東宣布REVEAL 研究到達主要終點，anacetrapib相比安慰劑相比可顯著降低高風險患者發生主要冠狀動脈事件（冠狀動脈死亡、心肌梗死等）的風險。在安全性方面，REVEAL 研究的數據與之前的研究結果一致，包括anacetrapib會在脂肪組織蓄積等。雖然研究達到了主要終點，但最終由于療效不顯著，默沙東選擇放棄申請Anacetrapib上市。

Obicetrapib的臨床價值

2015年，安進斥資15.5億美元收購Dezima Pharma，將Obicetrapib納入囊中。盡管之前Obicetrapib的臨床研究已取得積極數據，但受默沙東Anacetrapib的影響，安進于2017年暫停了Obicetrapib的開發。

2020年，NewAmsterdam從安進手中收購了obicetrapib，這是一款口服選擇性CETP抑制劑，主要作為飲食和最大耐受劑量降脂治療的輔助治療手段，用于治療需要額外降低LDL-C的家族性雜合子高膽固醇血癥（HeFH）或確診動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者。

剛剛公開的名為ROSE2的臨床研究，是一項安慰劑對照、雙盲、隨機II期研究，旨在評估obicetrapib/依折麥布組合作為高強度他汀類藥物治療的輔助用藥的療效、安全性和耐受性。

研究共納入119例患者，在他汀類藥物基礎上，隨機分配接受obicetrapib+依折麥布聯合治療、obicetrapib（10mg）單藥或安慰劑治療。結果顯示，接受聯合治療的患者中位LDL-C水平降低了59%，而安慰劑組該數值只有6%，達到了主要終點（p<0.0001）。此外，obicetrapib和依折麥布聯合治療組具有良好的耐受性和安全性。IIb期ROSE研究中，obicetrapib 組LDL-C水平較基線降低了51%，并且無藥物相關以及治療期間引發的不良事件。

New Amsterdam表示，公司目前正在進行兩項III期關鍵試驗BROADWAY和BROOKLYN，擬進一步探索obicetrapib作為最大耐受降脂輔助療法的臨床表現。另外，去年3月份，CDE官網公示，obicetrapib獲得臨床試驗默示許可，擬作為飲食和最大耐受劑量降脂治療的輔助治療，用于治療需要額外降低LDL-C的家族性雜合子高膽固醇血癥（HeFH）或確診動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者。

心血管疾病仍然是全球傷殘調整壽命年的主要原因，數以千萬計的患者正在試圖用現有療法達到降低LDL-C的目標，這表明了患者對新型藥物的迫切需求。基于obicetrapibII期研究的積極結果，obicetrapib未來很可能會成為全球血脂異常治療選擇中的重要組成部分。而CETP賽道的熱度也將重新點燃。

參考來源：

1.NewAmsterdam Pharma Completes $196M (€160M) Series A Funding for Comprehensive Phase 3 Development Program.

2.Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.Circulation. 2004;110(2):227-239.

3.Obicetrapib: CETP Inhibitor Impresses in LDL Lowering. Medscape. November 24, 2021.

4.Merck Abandons Plans to Pursue Anacetrapib - Medscape - Oct 12, 2017.