看熱訊：阻礙檢查？FDA新指南草案要點詳解

FDA日前頒布指南草案《構成延遲、否定、限制或拒絕藥品或器械檢查的行業情況指南》（Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection），對于延遲、否定、限制或拒絕FDA檢查的行為做了具體的說明。

同時該指南建議，如果醫療設備公司在沒有充分理由的情況下拒絕FDA對其設施進行檢查，則該醫療設備也將被視為摻假（adulterated）并拒絕進入美國市場。

根據現行的 FDA 政策，如果 FDA 檢查員被拒之門外，只有藥物可以被視為摻假，而醫療設備并不遵循該項規定。目前的這份指南將醫療設備與藥物的監管檢查放置在了同等的地位，這是這份指南草案傳遞的一個強烈信號。

(資料圖)

該草案與《FDA 再授權法案》(FDARA，FDA Reauthorization Act) 下的法律更新保持一致，該法案要求設備也被視為摻假，并對于那些阻止 FDA 檢查的人員給予拒絕進入美國境內的禁令。

該指南草案定義以下具體形況構成阻礙FDA檢查：

延遲檢查

（Delay Inspection）

“延遲安排預先宣布的檢查”（Delay Scheduling Pre-announced Inspections）：

對于制藥設施的檢查，FD&C 法案不要求 FDA 預先宣布其檢查。因此，FDA 通常不會預先宣布其常規的檢查。FDA 的一般做法是，在調查人員到達檢查現場進行“批準前”（pre-approval）和“許可前檢查“（pre-license inspections），以及對國外制藥設施的大多數檢查之前聯系公司。盡管不是必需的，但此預先公告旨在促進檢查過程，并確保提供適當的記錄和人員。

FDA 預先宣布的檢查可能通過電話或電子郵件進行通知，如果設施是外國設施，則包括通知該設施的美國代理人。FDA 將根據當地條件，例如天氣或安全情況、假期和其他非工作日，以及具體的生產活動，安排其檢查。

根據 FD&C 法案第 501(j) 條，延遲預先宣布的檢查可能會導致藥品或設備摻假的例子，包括但不限于：

● 生產機構不同意FDA公布的檢查開始日期，并且不做合理解釋。

● 安排檢查后，生產機構要求延遲開始日期，但未給出合理解釋。

● 在 FDA 嘗試聯系生產機構的指定聯系人后，該機構未能做出回應。

延誤進行中的檢查（Delay During an Inspection）

根據 FD&C 法案第 160 節第 501(j) 節，可能導致藥品或設備摻假的檢查延誤示例，包括但不限于：

● 生產機構不允許 FDA 調查員在他們（生產機構）設定的某個期限之前進入設施的某個區域，即使FDA有權檢查該區域，并且該區域屬于檢查現場。但生產機構方沒有給出合理的解釋；

● 生產機構將 FDA 調查員留在會議室中，無法訪問必要的文件；或讓負責人在不合理的時間內干擾調查員完成檢查；

● 生產機構同意預先宣布的檢查日期，但當調查員進入該生產機構時，必要的機構人員卻不在場；或者公司的管理層通知調查員生產活動已關閉，但沒有提供合理的解釋。

延遲生產記錄（Delay Producing Records）

根據 FD&C 法案第 198 節第 501(j) 節，延遲生產記錄可能導致藥物或設備摻假的示例，包括但不限于：

● 在檢查期間，FDA 調查員在合理的時間范圍內，要求生產方提供 FDA 有權檢查的記錄，但生產方未能在 FDA 要求的時間范圍內提供所要求的記錄，且沒有合理解釋；

● FDA 根據 FD&C 法案第 704(a)(4) 或 704(e) 節要求提供記錄，但生產機構在沒有合理的解釋的情況下未能及時提供所要求的記錄。

根據 FD&C 法案第 501(j) 節，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

● FDA 調查員要求將記錄翻譯成英文，但無法立即獲得翻譯；

● 請求的記錄當時不可用，因為它們正在用于進行中的生產活動，此時訪問記錄可能會造成操作中斷，并且記錄會在可行的情況下盡快提供；

● 請求的記錄量過大，需要合理的額外時間來編撰；

● 請求的記錄存儲在場外，需要合理的額外時間才能收集。

否定檢查

（Denial of Inspection）

FDA 將“deny”一詞解釋為包括藥品或設備設施的所有者、經營者或代理人阻止 FDA 授權代表進行檢查或阻止FDA 完成檢查的任何行為，包括旨在避免檢查或誤導、欺騙或妨礙調查員的陳述或行為。

根據 FD&C 法案第 501(j) 條，可能構成否定并可能導致藥物或設備摻假的行為示例，包括但不限于：

● 生產機構拒絕了 FDA 安排預先宣布的檢查；

● 到達生產機構后，生產機構不允許FDA 調查員開始檢查；

● 因為某些工作人員或成員不在場，生產機構不允許 FDA 調查員檢查設施，卻沒有合理的解釋；

● 生產機構通過虛假地聲稱該設施不參與制造、加工、包裝或藥物、設備的方法，不允許 FDA 調查員來檢查該設施；

● 生產設施故意在檢查當天派員工回家，并通知 FDA 調查員該工廠目前不在進行生產活動。

根據 FD&C 法案第 501(j) 節，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

● 在突擊檢查開始時，沒有適當的人員可以立即準確回答 FDA 調查員的問題；

● FDA 調查員抵達進行突擊檢查，但該設施因定期維護而關閉。

限制檢查

（Limiting of Inspection）

限制進入設施和/或制造過程

阻止 FDA 授權代表合理進入FDA有權檢查的場地區域可被視為限制檢查。這包括拒絕透露生產過程或者拒絕調查員觀察生產過程。示例包括但不限于：

● 生產機構在 FDA檢查期間下令停止所有生產，但沒有給出合理的解釋；

● 公司中斷生產活動以防止 FDA 調查員觀察生產操作；

● 生產機構將FDA 的檢查限制在不合理的短時間內，從而阻止 FDA 按照慣例檢查設施；

● 生產機構限制了對部分制造過程的直接觀察，而沒有合理的解釋；

● 生產機構不合理地限制FDA調查員進入設施的特定部分，而沒有合理的解釋；

● 生產機構的工作人員導致 FDA 調查員在檢查完成之前離開場所，而沒有合理的解釋。

根據 FD&C 法案第 501(j) 條，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

● 設施不向 FDA 調查員提供進入無菌加工區域的通道，直到調查員適應該設施的確立的更衣程序；

● 職業安全與健康管理局（Occupational Safety and Health Administration）規定，只有接受過培訓的個人才能進入設施的特定區域，而 FDA 調查員尚未完成此類培訓。

限制拍攝

拍攝是 FDA 檢查過程中不可或缺的一部分，因為它們呈現了設施狀況的客觀情況。通過照片有效記錄的示例包括但不限于：嚙齒動物或昆蟲侵擾的證據；設備或設施的錯誤建造或維護；產品儲存條件；產品標簽；組件、容器、封閉件或產品的可見污染。

如果調查員確定此類照片對于檢查是必要的，則對FDA 調查員阻礙或抵制拍照的行為可能被視為限制檢查。

根據 FD&C 法案第 501(j) 條，可能導致藥物或設備不被視為摻假的潛在合理解釋之示例，包括但不限于：

● 該設施生產的產品的化學特性使得拍攝照片會對產品質量產生不利影響；

● 工廠有記錄表明，對任何原材料或組裝件拍照會對產品質量產生不利影響。

限制訪問或復制記錄

訪問和復制記錄是 FDA檢查的一個關鍵方面。不允許 FDA 的授權代表訪問或復制記錄，包括不提供 FDA 要求的記錄 , 可被視為限制檢查。限制訪問記錄的示例包括但不限于：

● 生產機構拒絕讓 FDA 調查員審查 FDA 有權檢查的運輸記錄；

● 生產機構僅僅提供部分FDA 調查員要求的記錄，而非全部；

● 生產機構向 FDA 調查員提供了 FDA要求記錄，但這些記錄被不合理地編輯過；

● 生產機構拒絕提供 FDA 根據第 704(a)(4) 或 325 704(e) 節要求的記錄，或此類記錄被不合理地編輯；

● 生產機構保存并維護了電子記錄，但在向 FDA 提供記錄的電子副本時省略或限制了數據。此 行為包括但不限于刪除 Excel 中的數據列，在向FDA 提供記錄時從電子記錄中刪除數據，將 數據導出到報告中但不包括所有數據字段，或鎖定電子工作表，使 FDA 無法搜索、分類、或分析數據；

● 生產機構將電子記錄標識為原始記錄，但未根據 FDA 的要求向 FDA 提供該記錄（或數據查詢）的電子副本。

限制或防止樣本采集

收集樣本是 FDA 檢查和監管活動的重要組成部分。FD&C 法案第 339 條第 702 節授權 FDA 進行調查和收集樣本。阻止 FDA收集樣品可被視為限制檢查的行為。

樣品限制的示例包括但不限于拒絕或阻止 FDA收集以下類型的樣品：環境樣品、成品樣品、原材料樣品、半成品樣品、生物等效性樣品和生物分析研究樣品以及標簽。

拒絕允許進入或檢查

（Refusal to permit entry or inspection）

FDA 將“拒絕允許進入或檢查”解釋為不僅包括設施所有者、經營者或代理人的主動行為，還包括導致FDA 授權代表無法進入或全面檢查設施的被動行為和不作為的行為。

就該指南的目的而言，如果此類所有者、運營商或代理人未能采取措施允許檢查設施，則將被視為拒絕允許進入或檢查之行為。示例包括但不限于：

● 在沒有合理解釋的情況下，生產機構禁止 FDA 調查員進入設施或設施的某些區域，例如，不解鎖這些區域，或不采取允許調查員進入的其他必要行動；

● 在 FDA 嘗試聯系該設施的指定聯系人以安排檢查后，該設施仍未能做出回應；

● 盡管有明確的證據表明有員工從事與工作相關的行為，但該設施不接聽FDA 調查員的電話。

總結

無論采取任何主動或者被動的措施，導致FDA的檢查無法按照計劃執行，而不給出合理解釋說明的做法，都將招致FDA嚴厲的處罰——藥品和醫療設備將被視為“摻假”。

FDA新出臺的這份指南草案強烈地透露了這一信息。

較早的指南納入了 2012 年食品和藥物管理局安全與創新法案 (FDASIA，Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)，該法案規定，如果制造商不合理地延遲、拒絕或限制檢查，或拒絕準許進入或檢查，則藥物可被視為摻假。

法律要求 FDA 發布更新的指南，以具體定義這些構成延遲檢查的情況，因而出臺了這份新指南草案。提交意見的截止日期為 2023 年 2 月 14 日。

Ref. Guidance for Industry Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection. DRAFT GUIDANCE. FDA. Dec. 2022.