胃腸道貼片技術-能否成為口服“智能”給藥的希望-天天最資訊

概述

由于一些口服藥物生物利用度很低，所以通常需要借助一些藥物遞送技術來提高生物利用度。而胃腸道貼片正是一種很具有潛力的藥物遞送技術。利用該技術可防止藥物在胃腸道中降解，并通過在遞送部位形成局部高藥物濃度來促進其在胃腸道內的吸收。我們熟知的司美格魯肽片劑其實正是利用了SNAC粘附于胃壁，提高藥物的吸收。胃腸道貼片技術有望有效地提高口服藥物生物利用度，進而改善無數(shù)需要長期注射用藥患者的生活質量。

(資料圖片僅供參考)

口服給藥的潛力

（1）提高依從性

由于其非侵入性和易用性，口服給藥扔是目前的首選給藥途徑之一。世界衛(wèi)生組織的一份報告顯示，發(fā)達國家高血壓、糖尿病等慢性病的服藥依從率僅為50%，甚至更低。在2型糖尿病患者中，很多患者由于“恐針”而不愿使用胰島素治療。因此口服藥物對于提高患者的依從性極為重要，而提高口服藥物的生物利用度則要依靠合適的藥物遞送技術。

（2）成本低

除了更高的患者依從性之外，口服制劑可以設計多種不同的服用方式，并且生產成本相對低于注射制劑。因此，將候選藥物開發(fā)成口服產品是首選目標。在全球范圍內，2013年口服給藥市場規(guī)模為643億美元，目前更是可達到千億美元市場。

小分子遞送策略是否能用于大分子藥物？

由于大部分的先導化合物都會面臨水溶性或者膜滲透性的問題，所以目前也已經開發(fā)出多種技術來克服小分子藥物的低溶解性或低滲透性的難題。例如我們常用的表面活性劑、共晶、前藥、微粉化、微乳液、包合物、納米粒、膽汁鹽以及調節(jié)pH等技術。然而這些技術大多數(shù)不能應用于大分子藥物，因為大分子藥物分子量相對要更大，它們由于尺寸大而表現(xiàn)出對腸膜的滲透性更差。此外，大分子藥物在GIT中容易受到pH及酶等因素的影響而失活，這也是大多數(shù)大分子藥物口服生物利用度很低的原因。

用于蛋白質藥物的口服給藥系統(tǒng)

一個大分子口服給藥遞送系統(tǒng)應做到哪些才算合格呢？（1）首先應保護藥物免受GIT中的pH和酶促降解；（2）其次改善藥物在胃腸道的滲透性；（3）可以位點特異性控制給藥；（4）對胃胃腸道組織無毒 性。

那么目前有哪些技術可以做到以上的一點或者幾點？先來說說防止藥物在胃腸道中降解的策略，包括化學修飾、用耐酸聚合物包合、使用酶抑制劑以及封裝在脂質體、微球、納米顆粒和乳液中。

以Atazanavir為例，該藥物就是使用了化學修飾的技術，其中氨基酸序列的α碳被氮取代，以賦予抗蛋白水解降解的穩(wěn)定性。

耐酸聚合物如聚甲基丙烯酸酯、D-氨基酸、聚乙二醇可用于防止胃胃腸道酸降解。酶抑制劑包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶或氨基肽酶抑制劑，如大豆胰蛋白酶抑制劑、抑肽酶、FT-448、桿菌肽、甘膽酸鈉、甲磺酸卡莫司他以及N-乙酰半胱氨酸等。

目前我們可以通過使用粘膜粘附聚合物、滲透增強劑、細胞穿透肽、凝集素和脂肪酸來提高藥物的滲透性。但是這些技術也都或多或少的存在一些問題，如生物利用度依舊較低以及不良反應等問題。例如，長期使用蛋白水解抑制劑也會調節(jié)其他蛋白質的吸收并導致嚴重的不良反應，基于顆粒或溶液的制劑不能嚴格控制藥物釋放位點，從而導致腸腔內顯著的藥物損失。而基于胃腸道貼片的技術的出現(xiàn)有望解決以上問題，可以大幅度提高藥物的口服生物利用度，該技術如下圖1所示。

圖1 用于口服遞送腸貼片技術

胃腸道貼片技術

胃腸道貼劑的靈感來自透皮貼劑，設計理念相似，但在非常不同的生理環(huán)境中起作用。腸貼片大多為毫米大小，具有pH敏感層、粘膜粘附藥物儲庫層和背襯層。透皮貼劑的藥物釋放可能會持續(xù)長達一周的長時間，而胃腸道貼劑的藥物釋放預計會持續(xù)數(shù)小時。

腸粘膜粘附貼劑是2-4層獨特的口服給藥技術，旨在以受控方式提供小分子和大分子治療藥物。雙層貼劑包括載藥粘膜粘附層和不透水背襯層。粘膜粘附層確保與胃腸粘膜的牢固粘附。常用的粘膜粘附聚合物如殼聚糖、果膠、聚丙烯酸、海藻酸鹽、聚乙烯醇和纖維素衍生物等。背襯層由不透水的聚合物制成，例如乙基纖維素或醋酸纖維素，可防止藥物在本側溶出。由于背襯層的存在，進而藥物可以在表面單向釋放，同時可以阻止蛋白水解酶接觸負載的蛋白質藥物，從而防止其降解。并且該貼片具有藥物“倉庫”，所以可產生局部的高濃度梯度，進一步幫助藥物在胃腸道內轉運吸收。與胃腸液接觸后，貼劑會粘附在粘液層上并在附著部位釋放藥物，提高藥物滯留時間。該貼劑可以制成不同尺寸，從而控制藥物釋放速率和附著表面積。

圖2 多層胃腸貼片

小 結

口服給藥雖然是最方便的給藥方式之一，然而并非所有候選藥物都表現(xiàn)出可接受的口服藥代動力學。因為它們固有的低水溶性、滲透性以及胃腸道不穩(wěn)定等因素導致了大部分藥物需要腸胃外給藥。而胃腸道貼片通過以受控方式在局部胃腸道單向釋放藥物來解決上述問題，保護它們免受GI降解，提高胃腸道細胞的通透性并避免藥物損失，以進一步提高口服生物利用度和治療效果。當然，未來的臨床適用性、長期使用的安全性、貨架穩(wěn)定性評估和大規(guī)模生產可行性都有待評估。但是隨著技術的快速創(chuàng)新和新材料的發(fā)現(xiàn)，胃腸道貼劑未來發(fā)展成為高效、“智能”的口服給藥系統(tǒng)看起來非常有前途。

參考文獻

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