CD70，又稱TNFRSF7，是腫瘤壞死因子(TNF)超家族的成員之一，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，與受體CD27作用后可促進T細胞和B細胞活化、增殖及分化，在調控免疫應答過程中發揮重要的作用。
正常情況下，CD70主要表達于活化的淋巴細胞。病理情況下，CD70高表達于多種腫瘤細胞（包括血液惡性腫瘤和實體瘤），可導致免疫功能耗竭，誘導免疫逃逸，與腫瘤的發生發展及預后密切相關，可作為惡性腫瘤早期診斷的新型生物標志物、臨床治療及監測疾病預后的新靶點。
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此外，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發現CD70在EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）耐藥癌細胞上呈現高度表達，這意味著CD70或將成為一種新的治療靶點，用于消除常用的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后仍然存在的耐藥癌細胞。
目前，全球已有多家企業布局CD70靶點，詳見下表。整體來看，在研CD70靶向藥進展較慢，最快的處于2期臨床，適應癥包括惡性血液腫瘤和實體瘤（尤其是腎細胞癌），藥物類型主要為單抗、抗體偶聯藥物（ADC）和嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）。
值得一提的是，我國藥企也積極布局CD70靶點。其中宜明昂科、普方生物、博銳生物和重慶精準生物等積極搞自主研發，百濟神州、和新碼生物依靠"Licensen-in"方式引進CD70靶向藥。
? cusatuzumab是Argenx公司基于其強大的美洲駝免疫系統的SIMPLE抗體平臺開發的一種CD70靶向單抗，旨在靶向阻斷CD70，通過補體依賴性細胞毒 性作用、增強抗體依賴性細胞介導的吞噬作用、增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒 性作用，殺死表達CD70的癌細胞，恢復對實體瘤的免疫監測。
在針對初治急性骨髓性白血病（AML）患者的1/2期臨床試驗中，cusatuzumab與阿扎胞苷（azacitidine）聯合使用，與阿扎胞苷單獨使用的歷史數據相比，有更高的完全緩解率（67%）。2019年ASH年會上公布的cusatuzumab治療AML和高風險骨髓增生異常綜合征（MSD）的1/2期臨床試驗結果表明：cusatuzumab達到高達92%的總緩解率和42%的完全緩解率。
2018年12月，強生斥資16億美元獲得cusatuzumab的授權。但基于對cusatuzumab現有臨床數據的審查，以及對AML護理標準不斷發展的考慮，2021年強生終止與argenx公司就cusatuzumab達成的合作許可協議。2023年3月，OncoVerity公司又從argenx公司獲得開發cusatuzumab的全球權益，并完成了3000萬美元的A輪融資。
? SEA-CD70是Seagen公司開發的一款CD70靶向單抗。2019年11月，百濟神州與Seagen公司達成合作協議，獲得SEA-CD70在亞洲（除日本）以及其他一些地區的權益。2021年6月，SEA-CD70在國內獲批臨床，用于治療復發/難治性MSD和AML。
? IMM40H是一款具有細胞毒作用（ADCC）加強活性的人源化 IgG1 CD70單抗。體內藥效研究證明，IMM40H對多種腫瘤具有顯著抑瘤活性，較低劑量 2-3 次治療即可全部清除皮下腫瘤；體外實驗研究結果表明，與cusatuzumab analogue相比，IMM40H 具有更強的CD70親和力，這使其能夠更有效地阻斷CD70與CD27的相互作用。2022年9月，IMM40H在國內啟動1期臨床。
? BR108是一款靶向CD70的創新型ADCC增強型單抗。臨床前研究表明，BR108與CD70具有很高的親和力，可通過抗體依賴性細胞介導的ADCC、抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（ADCP）、補體依賴的細胞毒 性作用（CDC）殺傷多種CD70陽性腫瘤細胞。此外，BR108還可阻斷CD70與其受體CD27的相互作用，解除免疫抑制的腫瘤微環境。在體內藥效和毒理研究中，BR108展現了較好的抗腫瘤活性和良好的安全性。2023年1月，BR108在國內獲批臨床，用于治療復發/難治性血液系統惡性腫瘤。
? ARX305是一款人源化抗CD70單克隆抗體共價結合2個微管抑制劑AS269而成的ADC。相較于傳統ADC藥物，ARX305偶聯穩定，血液中穩定性高，在多個CD70表達腫瘤模型中顯示良好的抑瘤效果；同時，ARX305在動物模型上表現出良好的安全性特征。2019年10月，新碼生物與Ambrx達成合作，獲得后者ARX305在中國的開發和商業化授權。
? PRO1160是一種ADC，由一種新型的針對CD70的專有抗體通過ProfoundBio專有的ADC平臺技術，與exatecan有效載荷偶聯組成。PRO1160在實體瘤和淋巴瘤的臨床前模型中產生了強大的抗腫瘤作用，同時在大鼠中保持了與親本mAb相似的PK特征，并在一項非人靈長類動物安全性試驗中具有良好的耐受性。
臨床前研究數據展示PRO1160具有寬泛的治療窗口，有望成為同類最 佳ADC療法的潛力。目前，PRO1160正在進行一項1期臨床，旨在評估其在轉移性腎細胞癌、轉移性或復發性鼻咽癌和晚期非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性、活性和藥代動力學特點。
? BMS-936561是Medarex/BMS開發的一種CD70靶向ADC，抗體通過蛋白酶敏感型linker與MGBA相連。在臨床前研究中，低劑量MDX-1203在PXDX模型中已表現出強有效的抗腫瘤活性，對淋巴瘤和腎細胞癌（RCC）模型療效良好且毒副作用較低。
? ALLO-316是一款靶向CD70的同種異體CAR-T療法，由一種靶向CD70的全人源單鏈抗體、一種基于利妥昔單抗的關閉開關，以及4-1BB和CD3ζ信號域組成。目前，ALLO-316正在進行一項1期TRAVERSE試驗，旨在評估ALLO-316在晚期或轉移性透明細胞RCC患者中的安全性、耐受性和活性。2022年3月，ALLO-316被FDA授予快速通道資格（FTD），用于治療晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌（RCC）患者。
? C-4-29細胞制劑是BCMA/CD70雙靶向CAR-T產品，在探索性臨床試驗中顯示具有良好的安全性和有效性，作為靶向多發性骨髓瘤的首 個多靶點產品，有望在臨床上進一步降低腫瘤的復發風險。目前，C-4-29細胞制劑已先后在國內獲批兩項臨床試驗，適應癥為18歲及以上的復發/難治性多發性骨髓瘤和CD70表達陽性的晚期腎細胞癌。
? CTX130是一種健康供體衍生的基因編輯的異體CAR-T研究性療法，靶向CD70。目前，CTX130正在進行兩個獨立的1期單臂、多中心、開放標簽臨床試驗，旨在評估CTX130在成年患者中的幾個劑量水平的安全性和有效性，COBALT-LYM試驗針對復發或難治的T或B細胞惡性腫瘤，COBALT-RCC試驗則針對復發或難治性腎細胞癌。2022年9月，CTX130被FDA授予再生醫學高級療法（RMAT）認證，針對皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL），真菌病和塞扎里綜合征（MF/SS）。
此外，目前已有企業開始研發CD70靶向CAR-NK細胞療法。2021年5月，CRISPR Therapeutics和Nkarta達成戰略合作，共同開發和商業化靶向CD70和未知靶點的兩款CAR-NK細胞療法。
然而，CD70靶向藥的開發并不順利。CD70靶向ADC，如安進的AMG 172和BMS的MDX-1203均已停止，Seagen的ADC藥物SGN-75和SGN-CD70也均因毒 性原因停止了臨床試驗。
總結
免疫療法是近年來腫瘤藥物研發的熱門領域。CD70作為免疫治療潛力靶點，是國內外藥企積極布局的熱門方向，多款在研藥物已顯現出治療惡性血液腫瘤和腎細胞癌等實體瘤的潛力。而且，CD70靶向藥藥物類型多樣，涉及單抗、ADC和CAR-T，我國藥企重慶精準生物還研發出了BCMA/CD70雙靶向CAR-T療法。此外，最新研究發現，CD70還有可能成為EGFR突變，并已經發生獲得性EGFR TKI耐藥性腫瘤的干預靶標之一。然而，CD70靶向藥的開發仍充滿挑戰，AMG 172等多款藥物研發停止。
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