天天視訊！年度盤點：2022年分子膠降解劑波瀾壯闊的一年

自從2014年發現類似沙利度胺的化合物將泛素E3連接酶（CRBN）和某些免疫細胞轉錄因子“粘”在一起后，分子膠水降解劑被卷入了靶向蛋白降解的熱潮中，將PROTACs（體積較大的降解劑）推向了新藥開發的最前線。

近年來，大家對分子膠降解劑的興趣愈發濃厚。目前，初創公司們籌集了數十億資金投入到分子膠降解劑的研發中，數十項涉及分子膠降解劑的臨床試驗正在進行之中。

這些單體小分子具有吸引力，不僅因為它們能夠誘導蛋白質-蛋白質相互作用并催化破壞其分子目標，而且由于分子膠的體積相對較小，與PROTACS相比，它們具有更有利的物理化學性質和相關的可開發性。包括泊馬度胺在內的亞胺類分子膠質降解劑，多年來一直是非常成功的骨髓瘤口服藥物。

(相關資料圖)

近日，來自美國化學學會藥物化學分會的專家們發表了一份關于分子膠水和靶向蛋白降解研究現狀的報告，揭示了分子膠降解劑在過去五年中為何成為研究熱點，并展望了未來該領域發展趨勢。

圖片來源：網絡研討會截圖 回放地址：參考資料1

已獲批并在臨床使用的

分子膠降解劑的結構和適應癥

迄今為止，FDA批準的分子膠質降解劑只有沙利度胺（Thalomid）及其類似物來那度胺（Revlimid）和泊馬度胺（Pomalyst）。

這三種免疫調節性亞胺藥物（IMiDs）都用于治療多發性骨髓瘤（以及其他疾病），并且都招募E3泛素連接酶CRBN來降解轉錄因子IKZF1/3以及其他靶標蛋白。

Celgene在2019年被BMS收購之前對分子膠降解劑投入重金，使BMS成為分子膠降解劑研發的主導者之一。許多已披露的臨床管線中的分子膠降解劑皆是由沙利度胺核心結構構建的，招募CRBN進行靶點蛋白降解，并用于治療各種癌癥。

正在進行臨床和臨床前研究

的降解劑的結構和適應癥

圖2 臨床階段的分子膠降解劑相關藥企及其靶點蛋白和適應癥 圖片來源：參考資料1

CC-90009 (BMS/Celgene, 臨床II期, Targets GSPT1)

CC-90009是一種基于CRBN的分子膠。它是治療急性白血病AML（NCT04336982）和骨髓增生異常綜合征MDS（NCT02848001）的II期臨床候選藥物，它避免了靶向會導致毒副作用的先前亞胺類藥物的靶標蛋白IKZF1/3，而是選擇性地降解GSPT1。CC-90009是第一個專門針對GSPT1進行降解的臨床候選藥物。

CC-90009也是第一個進入臨床的合理設計的分子膠降解劑。而沙利度胺是在獲得FDA批準后才在隨后的研究中發現其實作用機理是分子膠降解劑。

CC-90009的設計是通過使用BMS的CRBN調節劑小分子庫對一組急性白血病AML細胞系進行表型篩選而找到的。

CFT7455 (C4 Therapeutics, 臨床I/II期, Targets IKZF1/3)

CFT7455的三環亞胺核心在2022年的AACR會議上被披露。早期從他們的分子膠降解劑化合物庫中確定了最初的苗頭化合物后，C4 Therapeutics公司通過晶體結構對候選化合物與CRBN的相互作用進行建模，得出了CFT7455的獨特專利結構。

與沙利度胺及其衍生物一樣，CFT7455可招募CRBN進行IKZF1/3降解，但其效力明顯更強，顯示出皮摩爾水平的IC50和DC50值。

CFT7455目前正被研究用于治療多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤（NCT04756726）。

DKY709（諾華公司，臨床I/Ib期，靶向IKZF2）

與上面討論的靶向IKZF1/3亞胺類藥物不同，諾華公司的DKY709選擇性地靶向IKZF2。有趣的是，研發團隊發現，盡管泊馬度胺促進CRBN和IKZF2之間形成復合物，但沒有進一步誘導降解靶蛋白，這可能是由于IKZF2上有一個阻斷的組氨酸殘基。隨后的構效關系分析優化得到了DKY709。

與CFT7455和E7820一樣，DKY709在臨床上也是以口服給藥。它正被研究用于治療各種實體瘤（NCT03891953）。

諾華公司與靶向蛋白降解初創公司Dunad Therapeutics在2021年達成的合作關系，進一步表明了諾華公司對分子膠降解劑領域的濃厚興趣。

E7820 (衛材, 臨床II期, Targets RBM39)

衛材的E7820是臨床上的幾種芳基磺胺類分子膠降解劑之一，它招募DCAF15以定向降解RNA結合蛋白RBM39。

E7820最初是由衛材研究人員開發的血管新生抑制劑，但隨后在2004年的一項研究中發現了它在小鼠中的抗癌特性。而結構上相似的芳基磺酰胺化合物indisulam，已經在臨床上用于治療實體瘤。最近的研究證實了indisulam和E7820的藥物機理是分子膠降解劑。II期研究（NCT05024994）正在研究E7820用于治療復發或難治性AML、MDS或CMML患者。

圖3 臨床前階段的在研分子膠降解劑相關藥企及適應癥

圖片來源：參考資料1

(R)-CR8 (Broad Institute/Friedrich Miescher Institute, 臨床前階段，靶蛋白是CDK)

臨床前階段的分子膠降解劑比已經進入臨床的酰亞胺和芳基磺酰胺PROTAC降解劑平臺表現出更多的結構多樣性。具有腺嘌呤核心的(R)-CR8就是這樣一個例子。以前已知的是一種CDK抑制劑，(R)-CR8在2020年被發現是一種細胞周期蛋白K的分子膠降解劑。

分子膠復合體的晶體結構顯示，(R)-CR8通過與CDK（與細胞周期蛋白K結合）的活性部位結合而發揮作用，并通過分子的溶劑暴露的吡啶臂招募DDB1（PDB: 6TD3）。

(R)-CR8是通過挖掘數據庫中4000多個小分子的細胞毒 性與各癌細胞系的E3連接酶表達水平之間的相關性而確定的。

TMX-4116 (Dana Farber Cancer Institute/Stanford, 前臨床, 針對CK1α)

TMX-4116是基于FPFT-2216開發的，類似結構分子膠降解劑，與FPFT-2216不同TMX-4116缺少環狀酰胺基。雖然FPFT-2216能夠招募CRBN來降解PDE6D、IKZF1/3和CK1α有潛在安全問題，但TMX-4116能夠選擇性地降解CK1α。

SJ7095是IKZF1/3和CK1α的分子膠降解劑，由圣猶達兒童研究醫院在2022年秋季ACS會議上披露。

NRX-252114 (Nurix Therapeutics, 臨床前階段, 針對突變的β-Catenin)

與本文涉及的其他分子膠降解劑不同，NRX-252114是唯一一個針對突變體蛋白的降解劑。NRX-252114是為了招募β-TrCP來降解一個致癌轉錄因子-突變的β-Catenin而開發的。

Nurix Therapeutics公司在其臨床管線中擁有幾個用于小分子靶向蛋白降解的化合物，但結構尚未披露。他們有兩種降解劑，NX-2127和NX-5948，可以招募CRBN以定向降解BTK。這兩種化合物都在進行I期臨床試驗（NCT04830137和NCT05131022），用于治療B細胞惡性腫瘤。

BI-3802（勃林格殷格翰，臨床前，針對BCL6）

2017年報道，BI-3802促進BCL6的降解，BCL6是淋巴瘤的致癌轉錄因子。

隨后的調查顯示，BI-3802的獨特分子膠降解劑作用機制涉及E3連接酶SIAH1的降解。研究發現，BI-3802誘導BCL6聚合并形成竇狀蛋白絲。與沒有BI-3802時的BCL6相比，聚合的BCL6對SIAH1顯示出更大的親和力，證實了BI-3802是有效的降解劑。

圖4 臨床和前臨床階段的分子膠結構

（圖中E3連接酶調節劑以黃色標注顯示）

圖片來源：Drughunter網站根據研討會資料整理

展望分子膠降解劑的未來

上面介紹了很多令人興奮的新分子膠結構，但相對于靶向蛋白降解而言，分子膠降解劑領域仍然年輕。有超過600個已知的E3連接酶，但只有5個常用的選項：CRBN, DDB1, β-TrCP, DCAF15, 和SIAH1。

目前在美國化學學會的數據庫中可以搜索到正在被研究的E3連接酶的相關研究數量，這些E3連接酶尚未被利用于基于分子膠的降解（圖5），提示該領域可能存在的巨大機會。利用新的E3可能會產生新的選擇性和藥理學，突破目前由CRBN壟斷的形勢。

圖5 不同E3連接酶進行靶向蛋白降解的研究論文數量統計

圖片來源：參考資料2，2022 Biochemistry論文整理

參考資料：

1. 藥物發現中的分子膠研討會視頻

https://www.acs.org/acs-webinars/library/molecular-glues.html

2. 分子膠：將靶向蛋白質降解與臨床聯系起來的黏合劑

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.2c00245

3. 分子膠研討會PPT下載

https://www.acs.org/content/dam/acsorg/acs-webinars/2022/slides/2022-10-05-molecular-glues-cas3-final.pdf