ApoC3：降脂藥新靶點，多款新藥取得可喜進展

近日，維亞臻生物技術（上海）有限公司的「VSA001注射液」被CDE擬納入突破性治療品種，用于在低脂飲食和其他降脂療法（例如貝特類藥物）的基礎上，降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平。

家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，通常由多種單基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）功能缺失突變引起，主要表現為極重度升高的甘油三酯水平和餐后重度腹痛及皮膚黃色瘤等，并可由此引起包括急性胰 腺炎在內的多種嚴重并發疾病。

(資料圖片僅供參考)

全球獲批治療FCS的藥物有限，僅Waylivra（volanesorsen）一款。該藥是一種反義寡核苷酸藥物，旨在減少ApoC3的產生，由Ionis公司設計，與Akcea公司聯合開發。2019年5月，Waylivra獲EC有條件上市許可，輔助飲食用于治療對飲食控制和降甘油三酯療法應答不佳、存在胰 腺炎高風險、并經基因確認的FCS成人患者。

此外，由于常規降脂治療不能滿足FCS患者的治療需求，FCS領域存在巨大未滿足的市場需求。

VSA001是一款治療脂質代謝紊亂的肝 臟靶向siRNA藥物，通過顯著持久地沉默載脂蛋白C3（ApoC3）的信使RNA來降低ApoC3蛋白水平表達。基于脂蛋白脂酶（LPL）依賴途徑和非依賴途徑，VSA001可起到顯著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解殘留物水平的作用。

據悉，VSA001已在境外完成的1期及正在進行的2期臨床試驗中展現出顯著的臨床療效、良好的安全性及較長的給藥間隔等臨床優勢。

目前，VSA001在國內治療成人FCS的3期臨床試驗已于今年7月完成首例患者給藥。此次VSA001在國內擬納入突破性治療品種，將加速其FCS適應癥在國內的進程。

關于ApoC3及其靶向藥進展

載脂蛋白C（ApoC）是一種水溶性低相對分子質量的蛋白質，包括ApoC1、ApoC2、ApoC3和ApoC4四種亞型。ApoC主要存在于乳糜微粒、極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，在人體脂質代謝中起重要的作用。

ApoC3是ApoC家族中含量最豐富的一類，主要由肝合成，小部分在小腸合成。ApoC3通過抑制血管內皮細胞表面的脂蛋白脂酶（LPL）以及肝脂酶（HL）等酶和受體的活性來影響血漿富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的代謝。

研究發現，體內異常增高的ApoC3可引起高甘油三酯血癥，阻斷ApoC3基因的表達，可顯著降低甘油三酯的濃度。

因此，ApoC3被認為是降脂藥研發的新靶點。目前全球針對該靶點僅批準一款藥物，即上述的Waylivra（volanesorsen）。此外，目前全球還有多款ApoC3靶向藥進入臨床試驗階段，詳見下表。

可以看出，ApoC3靶向藥即將進入收獲期，當前3款進入臨床試驗階段。具體品種上，ARO-ApoC3是一種皮下給藥、靶向ApoC3的RNAi藥物，通過特異性靶向和沉默ApoC3 mRNA，減少肝 臟內ApoC3 m的生成，使VLDL和乳糜微粒殘留物更好地清除，被開發用于治療嚴重高甘油三酯血癥和FCS等。

2021年，AHA上公布的1/2期臨床試驗數據顯示：在FCS患者中，ARO-ApoC3將甘油三酯水平降低91%。而且，ARO-ApoC3給藥方便，只需每3個月或6個月打一針，就可以有效控制血脂。2019年7月和2023年3月，該藥先后被FDA授予治療FCS的孤兒藥資格和快速通道資格。

Olezarsen是一種新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）結合的反義寡核苷酸（ASO）藥物，可靶向肝 臟ApoC3 mRNA，選擇性地抑制ApoC3的合成。2023年1月，該藥被FDA授予快速通道資格，用于治療FCS。

2022年4月，《Eur Heart J》上公布的評估Olezarsen用于降低高風險或有明確心血管疾病患者的甘油三酯水平的臨床研究結果顯示：Olezarsen治療可以顯著降低患者甘油三酯水平。具體數據為：Olezarsen治療后，每4周10mg組的患者甘油三酯平均百分比降低23%，每2周15mg組降低56%，每周10mg組降低60%，每4周50mg組降低60%；而安慰劑組的甘油三酯平均百分比增加6%。

我國藥企也積極布局ApoC3靶點，其中瑞博生物的RBD5044是一款靶向ApoC3的GalNAc-siRNA藥物，目前處于1期臨床試驗階段。臨床前研究顯示：RBD5044具有良好的安全性特征，以及強效和長效降低甘油三脂和提升HDL-C的作用，單次給藥后藥效可維持數月之久。

總結

血脂代謝異常是動脈粥樣硬化發生發展的基本機制，也是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的可改變危險因素。隨著人類遺傳學研究的進步以及生物制劑和RNA靶向藥物技術的發展，血脂代謝異常的治療也取得不錯進展，越來越多的降脂藥靶點被發現，如ApoC3、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶（PCSK9）、血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷檸檬酸裂合酶（ACL）等。

目前PCSK9靶點已取得不錯進展，全球已有四款藥物獲批上市。而ApoC3靶點雖進展相對較慢，但已有一款靶向藥獲批上市。此外，ApoC3靶點還有三款靶向藥進入3期臨床，期待未來ApoC3可以早日迎來入局者，造福眾多血脂異?；颊?。