2023年1月29日，藥監局附條件批準了兩款國產新冠口服藥上市，分別是先聲藥業的先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣），以及君實生物旗下上海旺實生物醫藥科技有限公司的氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116商品名：民得維）。這兩款產品均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新冠感染的成年患者。
截至目前，國內已有五款新冠口服藥獲批上市，其余三款分別為輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）、真實生物的阿茲夫定以及默沙東的莫諾拉韋膠囊。
值得一提的是，此次獲批的君實生物的氫溴酸氘瑞米德韋在研發過程中采用了氘代策略，這是一種能夠在發生重大公共衛生事件時，通過對現有藥物氘代修飾進而能夠快速開發出臨床急需藥物的手段。那么什么是氘代藥物？它有哪些獨特優勢？目前研發進展如何？
(資料圖片)
氘代技術原理
氘是自然界存在的氫同位素，普通藥物中都含有痕量的氘代同位素。氘無毒、無放 射 性，對人體安全，而且碳-氘鍵（C-D）比碳-氫鍵（C-H）的結合要更強更穩定，使其更耐化學或代謝酶的裂解。氘代藥物就是把藥物分子上處于特定代謝部位的一個或多個碳氫鍵用碳氘鍵替代所獲得的藥物。
氘代藥物具有以下優勢：一、增加藥物暴露量。氘代后，藥物的半衰期可延長，從而降低給藥劑量和給藥頻率，且毒副作用減輕；二、降低首過效應，增加口服生物利用度。三、研發周期短，成本相對較低。
VV116：氘代自瑞德西韋，青出于藍而勝于藍
瑞德西韋（remdesivir，RDV）的研發始于2009年，最初主要是針對丙型肝炎的治療。之后，吉利德不斷優化分子結構，2020年，新冠疫情爆發時，瑞德西韋臨危受命，一度被稱為"人民的希望"。
瑞德西韋（remdesivir，RDV）是GS-441524（RDV的核苷代謝物）的氨基磷酸酯前藥，其靶點為病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）。進入細胞內，瑞德西韋代謝成丙氨酸代謝物，進一步加工成單磷酸衍生物，最終加工成活性核苷三磷酸衍生物（NTP），NTP和腺苷三磷酸（ATP）競爭結合RdRp，并抑制RdRp酶活性，進而終止病毒復制過程。
2020年10月，瑞德西韋獲得FDA批準用于COVID-19成人和青少年住院患者的治療。2022年4月，FDA將瑞德西韋的適用范圍擴至28天及以上、體重至少3公斤且新冠病毒陽性結果的兒童患者。
在對瑞德西韋療效的臨床研究顯示，對于需要呼吸支持的重癥患者，藥物縮短了疾病恢復時間，降低了疾病進展風險。但是，對已經接受呼吸機治療的新冠肺炎患者沒有顯著影響，對死亡或進展到呼吸機治療階段的患者幾乎無影響。另外，瑞德西韋需采用靜脈注射。
VV116從瑞德西韋優化而來，保留了瑞德西韋的抗病毒活性，并能夠口服給藥。臨床前的藥代動力學等研究結果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，口服吸收后水解為母體核苷（氘GS-441524）。
VV116的氘代過程和結構（來源：參考3）
另外相比于大名鼎鼎的3CL蛋白酶抑制劑，VV116也并不遜色。在去年12月，君實生物發表了VV116頭對頭Paxlovid的臨床數據。結果顯示，針對伴有進展重癥高風險的輕至中度新冠成人患者，VV116 治療組的至持續臨床恢復時間非劣于Paxlovid：VV116組中位癥狀恢復時間為4天，Paxlovid組癥狀恢復時間為5天。安全性方面，VV116治療組的不良事件（AE）發生率低于Paxlovid組（任何級別的AE：67.4% vs. 77.3%）。
氘代奈瑪特韋讓單藥使用成為可能
當前，輝瑞的新冠口服藥3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid是已獲批上市藥物中的佼佼者。它是一款奈瑪特韋/利托那韋片組合包裝，其中奈瑪特韋通過抑制3CL蛋白酶，阻止新冠病毒的復制。但是奈瑪特韋半衰期較短，需要使用利托那韋作為增強劑。利托那韋是一種CYP3A4抑制劑，在抑制奈瑪特韋代謝，提高奈瑪特韋的療效的同時，也會與許多其他藥物發生作用，導致許多基礎疾病用藥人群無法使用。為了克服這一缺點，藥企根據氘代藥物延長半衰期的特點，開發氘代奈瑪特韋。如眾生藥業開發了RAY1216、輝瑞開發了PF-07817883。
其中RAY1216的I期臨床研究結果顯示，RAY1216具有良好的安全性和耐受性；在一項研究者發起的RAY1216用于治療新冠感染患者的劑量探索性研究中，RAY1216片單藥組或聯合利托那韋組均較安慰劑組可快速降低新冠病毒RNA載量和縮短病毒核酸轉陰時間（二者均有統計學顯著性差異）。今年1月2日，眾生藥業宣布RAY1216片用于治療輕型和普通型新型冠狀病毒感染患者的III期臨床研究已經按臨床方案要求完成全部病例數入組。
其他氘代藥物研發格局
目前，氘代藥物的開發方式主要有兩種：（1）氘代新分子實體；（2）對已上市藥物進行氘代。全球范圍內已上市的氘代藥物不多，但是有多個氘代藥物處于臨床試驗階段。
部分在研/上市氘代藥物的臨床進展及適應癥（根據公開治療整理）
在已上市的氘代藥物中，由Auspex開發，后被Teva收購，并于2017年獲批上市的氘代丁苯那嗪（商品名：Austedo）是全球首 個獲批上市的氘代藥物，用于亨廷頓氏舞蹈癥等的治療，同時也是商業化比較成功的一款氘代藥物。原藥丁苯那嗪因半衰期短，每日需服藥2-3次，而且隨著血藥濃度的下降患者會出現戒斷癥狀，氘代丁苯那嗪很好的解決了這些問題，一經上市，其銷售額持續增長，2019年，已占據了超過70%的市場份額，成為亨廷頓舞蹈癥的主流用藥。
氘代藥物通過將氘引入到在研分子某特定的代謝部位，成為提高某些藥物的代謝穩定性、改善藥動學特性的備選策略，氘代藥物正成為全球生物技術制藥公司競相追逐的賽道。不過氘代藥物也面臨巨大的挑戰，比如越來越多的研發企業申請對新藥相應的氘代衍生物進行專利保護。此外，氘的原材料成本遠高于氫，且氘代對生產技術的要求較高，導致氘代藥物的生產成本較原研藥更高。因此，藥企在進行氘代藥物研發之前，一定要綜合判斷氘代策略是否具有實際應用價值。
主要參考資料：
1.CDE官網；
2.Drugs for COVID-19: An Update.Molecules 2022, 27(23),8562.https://doi.org/10.3390/molecules27238562；
3.Xie Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Research (2021) 31:1212 - 1214；
4.KaulR,DeviS.Coronavirus A Crippling AfflictiontoHumans.RecentPatBiotechnol.2022Aug3;16(3):226-242.doi:10.2174/1872208316666220404103033. PMID: 35379131；
5.LanQ,XiaS,LuL.CoronavirusEntryInhibitors.AdvExpMedBiol.2022;1366:101-121.doi:10.1007/978-981-16870207.PMID:35412137.
營業執照公示信息