兩天兩項BD大單落定，國內創新藥出海進入多元化

最近兩日，中國傳統Big Pharma很忙。2月13日，老牌藥企石藥集團發布公告，其子公司巨石生物與美國 Corbus公司簽訂協議，石藥集團擬以總額 6.925 億美元將其在研抗體偶聯藥物（ADC）SYS6002 授權給Corbus公司。

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根據協議條款，Corbus公司將獲得SYS6002 在美國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、挪威及瑞士等國家或地區的開發及商業化獨家授權。巨石生物將獲得750萬美元的首付款，并有權收取最多1.3億美元的潛在開發及監管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款。同時，巨石生物將保留SYS6002 在全球其他市場的所有權利。

2月12日，老牌藥企恒瑞醫藥宣布，已與美國Treeline Biosciences簽訂協議，將抗腫瘤藥物SHR2554授權許可給Treeline公司。根據協議條款，Treeline 公司將向恒瑞支付 1100 萬美元的首付款。同時，根據開發進展，Treeline需向恒瑞支付累計不超過4500萬美元的開發里程碑款。另從SHR2554啟動商業化銷售開始，Treeline公司將向恒瑞支付累計不超過6.5億美元的銷售里程碑款。

兩天兩項上億美元交易達成，這兩款藥物有何獨特之處？

據悉，巨石生物的SYS6002 是一款重組人源化抗Nectin-4 ADC。Nectin-4能促進腫瘤生長、血管生成、淋巴管生成及淋巴轉移等，其在健康成人組織中的表達量非常低，但是在多種類型癌癥中，如膀胱癌、三陰性乳腺癌、肺癌等腫瘤組織中，Nectin-4具有較高的表達量。因此，Nectin-4已成為治療各種癌癥的潛力靶點。

根據巨石生物公告，SYS6002通過采用該公司專有的酶催化定點抗體偶聯技術，能將有絲分裂抑制劑MMAE針對性地導向Nectin-4表達的癌細胞，而其連接子的穩定性有助于將高濃度的MMAE送達腫瘤中，并同時通過減少全身暴露量而將副作用降低。通過獨特的設計，SYS6002具有均勻的藥物抗體比率（DAR）分布，能夠提高血液穩定性及腫瘤部位特異性藥物釋放，從而獲得更高的安全性及療效。

恒瑞的SHR2554則是一款新型、高效、選擇性的口服組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（EZH2）抑制劑，可以選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性，達到腫瘤抑制作用。今年1月，SHR2554被NMPA納入突破性療法。

據恒瑞公開資料，截至目前，SHR2554已投入研發費用約8938萬元人民幣。目前其同類產品還有Epizyme的Tazverik、輝瑞的PF-06821497、第一三共的valemetostat和Constellation的CPI-0209。

那么SHR2554的療效如何呢？2022年7月，SHR2554的I期臨床研究成果發表在《柳葉刀·血液學》雜志上，結果顯示，在復發難治濾泡性淋巴瘤（FL）、外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和經典霍奇金淋巴瘤（HL）中均展現出良好的抗腫瘤活性。

中國創新藥迎來"出海"熱潮，合作對象趨于多元化

"對外授權交易"通過與海外藥企的合作，既能在研發端實現優勢互補、降低新藥研發風險，又能在銷售端借助國際大藥企的銷售網絡，提升國產創新藥知名度，拓展銷售渠道，并獲得豐厚的現金流回報。因此，一直以來，出海都是國內藥企的目標。以往，實力強大的跨國藥企往往是不少國內藥企出海的對象。如科倫藥業子公司科倫博泰將7款ADC藥物的全球或部分市場權益授權給默沙東；和黃醫藥與武田制藥達成呋喹替尼中國地區以外開發及商業化協議等。

如今，從市場來看，國外Biotech正在成為國內藥企出海的合作對象。就拿本次兩項交易來說，與巨石生物合作的Corbus公司成立于2009年，是一家專注于罕見慢性的嚴重炎癥或纖維化相關的疾病的臨床階段藥物研發的公司，目前市值僅2000萬美金、賬上現金余額6000萬美金。公司雖然體量較小，現金流不大，但公司有"大佬"坐鎮。Corbus的創始人此前曾擔任Celsus Therapeutics的總裁兼聯合創始人，Celsus是納斯達克上市公司；Corbus的CSO此前曾擔任武田制藥副總裁兼腫瘤學全球項目負責人。

Corbus公司目前專注于開發針對炎癥、纖維化、代謝和免疫腫瘤的新藥，其目前的管道包括激活或抑制內源性大 麻 素系統的小分子和阻斷TGFβ激活的抗整合素單克隆抗體等。Corbus表示，攜手合作伙伴能夠顯著提高開發和商業化能力，本次收購SYS6002能夠擴大免疫腫瘤管道，是其戰略布局的第一步。

與恒瑞合作的Treeline創立于2021年，它是由來自諾華生物醫學研究所的前腫瘤全球負責人、禮來子公司Loxo Oncology前CEO及創始人聯合創辦的公司。研發人員背景廣泛，覆蓋化學、結構生物學、蛋白科學和計算機生物學等，可以說是"大拿"云集。

日前根據畢馬威發布的《中國藥企出海白皮書》，2020年中國創新藥全年出海數量為39家，本土與海外藥企的跨境交易累計271起，五年內實現增長300%。可以預測，2023年將是中國創新藥出海的"爆發年"。目前來看，中國創新藥出海的標的已呈現多元化，無論是跨國MNC還是海外Biotech，都表現出了對中國創新藥的肯定。License-out逐漸成為國內藥企快速走向全球化的重要途徑，對于恒瑞等傳統Big Pharma來說，也是如此。不過，BD交易的落定只是開始，后續還要面對臨床試驗、藥物獲批上市、商業化等一系列難題，對于國內創新藥企來說，一定要謹慎理性對待。

參考來源：

1. 恒瑞、石藥公告；

2. 醫麥客，《石藥ADC再次出海，淺析國內ADC研發格局與出海優勢》；

3. Fang-Fei Shao et al, The functions of EZH2 in immune cells: Principles for novel immunotherapies, J Leukoc Biol . 2020 Oct 11.