【當(dāng)前獨(dú)家】Nectin-4：實(shí)體瘤治療潛力靶點(diǎn)，Padcev表現(xiàn)亮眼，石藥集團(tuán)等國(guó)內(nèi)藥企積極布局

2月13日，石藥集團(tuán)發(fā)布公告宣布旗下子公司巨石生物已與Corbus Pharmaceuticals訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，將Nectin-4靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）SYS6002在美國(guó)、歐盟國(guó)家、英國(guó)、加拿大、澳大利亞、冰島、列支敦士登、挪威及瑞士的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)給Corbus Pharmaceuticals。

據(jù)協(xié)議，Corbus Pharmaceuticals將向巨石生物支付750萬美元預(yù)付款，1.3億美元潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款，以及最多5.55億美元潛在銷售里程碑付款。

【資料圖】

SYS6002采用石藥集團(tuán)專有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，能將有效的有絲分裂抑制劑MMAE針對(duì)性地導(dǎo)向Nectin-4表達(dá)的癌細(xì)胞，其連接子的穩(wěn)定性有助于將高濃度的MMAE送達(dá)腫瘤中，并同時(shí)通過減少不良的全身暴露量而將副作用減低。目前，SYS6002處于1期臨床，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤。

值得一提的是，SYS6002是石藥集團(tuán)出海的第二款A(yù)DC。2022年7月，石藥集團(tuán)將Claudi18.2靶向ADC藥物SYSA1801在大中華地區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）以外地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家授權(quán)給ElevatioOcology，交易金額超10億美元。

Nectin-4靶點(diǎn)研究進(jìn)展

Nectin是一種細(xì)胞粘附分子，在相鄰細(xì)胞之間形成物理連接，對(duì)于實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間通訊、遷移和其他重要細(xì)胞過程至關(guān)重要。Nectin-4家族包括Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4四個(gè)成員。

其中Nectin-4是一種Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，在成人健康組織中表達(dá)量很低，但在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，如尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細(xì)胞癌和胰 腺癌。而且，Nectin-4與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移具有密切的關(guān)系，可通過激活PI3K/AKT途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲等。

目前，Nectin-4已成為多種實(shí)體瘤診斷和治療的重要靶點(diǎn)。據(jù)悉，當(dāng)前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)僅批準(zhǔn)1款Nectin-4靶向藥，即安斯泰來/Seattle Genetics（Seagen）的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。

Padcev是一種首 創(chuàng)ADC藥物，由Nectin-4靶向連人IgG1單克隆抗體enfortumab和細(xì)胞毒制劑MMAE（單甲基奧瑞他汀E）偶聯(lián)而成。2019年12月，Padcev被FDA加速批準(zhǔn)用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。2022年12月，Padcev聯(lián)合Keytruda(pembrolizumab)治療不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的sBLA獲FDA受理。

Padcev上市后市場(chǎng)表現(xiàn)不錯(cuò)，據(jù)Seagen財(cái)報(bào)其2022年前三季度Padcev銷售額為3.29億美元。業(yè)界非常看好Padcev，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery文章預(yù)測(cè)，2026年P(guān)adcev銷售額有望達(dá)到35億美元，業(yè)績(jī)僅次于Enhertu。

除了Padcev，目前全球還有多款在研Nectin-4靶向藥，詳見下表。在研Nectin-4靶向藥藥物類型多樣，除了ADC，還涉及PDC、多肽、雙抗和CAR-T療法，不過這些藥物大多處于臨床早期。適應(yīng)癥方面，Nectin-4靶向藥被開發(fā)用于治療UC、膀胱癌、三陰性乳腺癌等實(shí)體瘤。

值得一提的是，我國(guó)藥企如邁威生物、百奧泰生物、君實(shí)生物等積極布局Nectin-4靶點(diǎn)。其中邁威生物的9MW2821是國(guó)內(nèi)首 個(gè)進(jìn)入臨床的Nectin-4靶向ADC。臨床前研究表明，9MW2821在多個(gè)腫瘤模型中均具有良好的腫瘤抑制效果，并且在食蟹猴、小鼠的體內(nèi)安全性研究中表現(xiàn)出更好的治療窗口。

總結(jié)

Nectin-4是一個(gè)經(jīng)過充分驗(yàn)證的腫瘤學(xué)靶點(diǎn)，Padcev優(yōu)秀的市場(chǎng)表現(xiàn)也從側(cè)面說明Nectin-4靶向藥的市場(chǎng)潛力。然而，目前在研Nectin-4靶向藥數(shù)量并不算多，且大多處于早期臨床階段。我國(guó)藥企也積極布局Nectin-4靶點(diǎn)，并且獲得國(guó)外藥企的認(rèn)可。

不過，新藥的開發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，Nectin-4靶向藥也并不十分明朗，2022年Silverback Therapeutics公司因擔(dān)心出現(xiàn)細(xì)胞因子不良事件的發(fā)生終止了Nectin-4免疫激動(dòng)型ADC藥物SBT6290的開發(fā)。希望未來更多的Nectin-4靶向藥可以順利通過臨床試驗(yàn)，經(jīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)獲批上市，進(jìn)而造福更多實(shí)體瘤患者。