速看：閑聊2023年度可能獲批的重磅仿制藥（二）

2023年度可能獲批的重磅仿制藥，我們先看一下首仿藥的情況。正如《閑聊2023年度可能獲批的重磅仿制藥（一）》中我們介紹過，在國內醫藥市場，首仿藥的概念目前比較認可的說法主要是指"國內藥品企業首先仿制并上市銷售的仿制藥品"，它可以是原研藥品在國內未上市的仿制藥（化藥3類），也可以是原研藥品已在國內上市（包括進口）的仿制藥（化藥4類）。

(資料圖片)

本部分主要介紹的是以仿制藥4類申報上市的首仿藥。

01-馬昔騰坦片

馬昔騰坦（Macitentan，商品名：Opsumit/傲樸舒）是一種內皮素受體拮抗劑(ERA)，用于肺動脈高壓(PAH)的治療，延緩疾病進展。

馬昔騰坦原研公司是愛可泰隆（Actelion），該產品于2013年10月獲FDA批準上市，是首 個獲批用于PAH的口服制劑。2019年2月22日，財政部、海關總署、稅務總局、國家藥監局聯合發布《關于罕見病藥品增值稅政策的通知》，馬昔騰坦片位列首批罕見病藥品清單。2017年10月愛可泰隆的馬昔騰坦片獲得國家藥監局批準上市。

馬昔騰坦片市場潛力巨大，2021年全球銷售額超過18億美元；在中國公立醫療機構終端銷售額同比增長193.19%，2022年上半年突破1億元大關。

目前江蘇宣泰藥業、南京正大天晴制藥、杭州中美華東制藥、南京澤恒醫藥、齊魯制藥、上海旭東海普藥業均以仿制4類報產在審。宣泰藥業和正大天晴是報產最早的兩家企業，2019年就已經申報上市，而且2020年4月13日，由宣泰藥業和普濟生物聯合開發，并由上海宣泰海門藥業生產的馬昔騰坦片（MacitentanTablets, 10 mg）獲得美國食品藥品監督管理局（簡稱“FDA”）暫定批準。另外上海上藥睿爾藥品也正在進行BE試驗。（詳見圖1）

圖1 馬昔騰坦片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

02-哌柏西利片

哌柏西利是全球首 個上市的細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑，可通過抑制CDK4/6恢復細胞周期控制，從而阻斷腫瘤細胞增殖。

哌柏西利Palbociclib(商品名：Ibrance)是輝瑞的原研藥，2015年2月Ibrance在美國獲批上市，成為乳腺癌治療的一類重要靶向藥物。Ibrance上市后銷售業績基本上呈穩定增長趨勢，2020年輝瑞Ibrance銷售額突破50億美元大關，2021年增速較為平緩，達54.4億美元。在剛剛公布的輝瑞2022年財報中，Ibrance業績有所下滑，但也達到了51.2億美元 。

2018年7月，輝瑞哌柏西利膠囊獲國家藥監局批準上市，用于治療激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌。2020年12月齊魯制藥哌柏西利膠囊首仿獲批上市，包括75mg、100mg、125mg三種規格。后續該產品又有江蘇豪森藥業、江西山香藥業、四川科倫研究院、江蘇奧賽康藥業拿下生產批文。

2022年8月輝瑞的哌柏西利片在國內獲批上市。目前齊魯制藥和石藥歐意藥業兩家遞交了哌柏西利片的上市申請，國內首仿藥大概率將從兩者之中決出。另外南京正大天晴也正在開始進行哌柏西利片的BE試驗。（詳見圖2）

圖2 哌柏西利片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

03-艾曲泊帕乙醇胺片

艾曲泊帕乙醇胺片是首 個治療ITP（原發免疫性血小板減少癥）的口服藥物，給藥更加方便，患者依從性高，可明顯降低出血率。

艾曲泊帕乙醇胺片（商品名：PROMACTA）原研是諾華，2008年11月20日NOVARTIS公司的PROMACTA?在美國獲批，2010年3月Novartis Europharm Limited公司的Revolade?在歐盟獲批上市，2017年Novartis Pharma Schweiz AG公司的Revolade?獲國家藥監局批準進口國內。

艾曲泊帕乙醇胺片市場潛力巨大，公開數據顯示，2021年艾曲泊帕乙醇胺片在全球市場營銷總額為20.16億美元，2019年艾曲泊帕在國內銷售額6900 多萬元，2020年艾曲泊帕乙醇胺片在國內城市公立醫院市場用藥金額在1.8億元左右，2021年在國內醫院端銷售額為3.6億元，銷量增長迅猛。

江蘇奧賽康于2020年1月23日提交艾曲泊帕乙醇胺片的上市申請，是首家完成生物等效性試驗并申報生產的企業。該產品首仿之爭異常激烈，目前除了江蘇奧賽康，還有正大天晴藥業集團、齊魯制藥、四川科倫、印度熙德隆制藥、重慶賽維藥業、廣東隆賦藥業等多家藥企報產待批。（詳見圖3）

圖3 艾曲泊帕乙醇胺片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

04-依維莫司片

依維莫司是哺乳動物雷帕霉素的衍生物，西羅莫司的衍生物，能夠抑制腫瘤細胞生長與增殖、抑制腫瘤營養代謝和抗血管生成，起到三重抗腫瘤功效。

依維莫司片原研公司是瑞士諾華，2003年首次在瑞典獲批上市，2006年已全面占領歐洲市場，2009年3月依維莫司片(商品名：Afinitor)在美國獲批上市，是FDA十幾年來首 個批準的肝移植免疫抑制劑，2013年6月依維莫司片獲國家藥監局批準進入中國市場。

近幾年依維莫司片在全球銷量穩步增長，據公開數據顯示，該產品2016年全球銷售19.14億美元，2017年全球銷售額19.39億美元，2018年全球銷售額20.20億美元，2019年全球銷售額20.24億美元。

依維莫司片國內申報廠家較少，目前有正大天晴和迪康倍（蘇州）生物醫藥兩家企業以新4類仿制藥報產，另外還有浙江海正和杭州華東醫藥正在進行BE試驗。值得一提的是，正大天晴最早曾在2018年11月提交依維莫司片的上市申報，在2021年9月遭NMPA拒批，但隨后在2022年1月正大天晴重新遞交了上市申請，按照目前的進度仍有望以首仿身份獲批。 （詳見圖4）

圖4 依維莫司片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

05-沙庫巴曲纈沙坦鈉片

沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦組成的復方制劑，是近二十年來全球慢性心衰治療領域的突破性創新藥物，為全球首 個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），可同時抑制腦啡肽酶和阻斷AT1受體（血管緊張素II1型受體），臨床上用于射血分數降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤40%)成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片原研是諾華，2015年7月7日沙庫巴曲纈沙坦鈉片（商品名：Entresto）在美國獲FDA批準上市，2017年獲國家藥監局批準進入國內市場，2019年起進入國家醫保乙類談判目錄，2021年還新增了原發性高血壓適應癥。

諾華的沙庫巴曲纈沙坦在全球的銷售額逐年快速上漲，2018年已達10億美元，2020年突破20億美元大關達到24.97億美元，2021年更漲至35.48億美元億美元。沙庫巴曲纈沙坦鈉片在國內的市場潛力也不容小覷， 2021年在三大終端6大市場合計銷售額已超過22億元。

國內多家研發實力強勁的藥企參與了沙庫巴曲纈沙坦鈉片這個重磅品種的布局，2018年11月上海宣泰海門藥業最早進行上市申報，2019年石藥歐意、正大天晴、深圳信立泰、以嶺萬洲國際4家加入戰局，之后又有吉林四環制藥、成都倍特藥業、四川科倫、南京正大天晴、齊魯制藥（海南）等共計16家藥企加入首仿之戰。誰會順利拿下首仿，誰又會逆襲，我們等待時間來驗證。（詳見圖5）

圖5 沙庫巴曲纈沙坦鈉片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

06-司來帕格片

司來帕格片是一種口服有效、高選擇性和長效的非前列腺素類前列環素受體（IP受體）激動劑，屬于罕見病用藥。該產品可改善損傷的肺動脈內皮依賴性舒張，并可能抑制人肺平滑肌細胞的增殖、肺血管壁的增厚，用于治療肺動脈高壓（PAH），以延緩疾病進展及降低因 PAH 而住院的風險。與已經上市的用于治療肺動脈高壓的前列環素類藥物比較，本品是首 個可以口服的制劑，可改善患者的依從性。

司來帕格片原研公司為強生旗下楊森醫藥的愛可泰隆(ACTELION)，2015年12月21日司來帕格片（商品名：UPTRAVI）獲得FDA批準。該產品作為臨床急需品種，被我國納入優先審評程序加快審評審批，2018年12月7日司來帕格片獲得國家藥監局批準進入國內市場，目前已通過談判納入全國醫保乙類目錄。目前司來帕格片（UPTRAVI）已在全球超過 40 個國家獲批。

司來帕格片市場潛力在逐步得以釋放，據公開數據顯示，司來帕格片2020年全球市場銷售達10.93億美元，中國市場（重點省市公立醫院）銷售735萬元。2021年全球市場銷售達12.37億美元，在中國三大終端6大市場的銷售額超過1億元，同比增長263.1%，

司來帕格片的競爭企業較少，目前只有豪森藥業旗下的常州恒邦藥業提交了司來帕格片（新4類）仿制藥上市申請，暫無其他企業遞交司來帕格的仿制上市申請，豪森藥業有望斬獲該品種國內首仿藥。（詳見圖6）

圖6 司來帕格片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

07-甲磺酸奧希替尼片

奧希替尼是第三代肺癌靶向藥物，它是一種不可逆選擇性EGFR抑制劑，可同時抑制EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變，主要作用于非小細胞肺癌EGFR T790M突變患者，可用于肺癌一代藥(吉非替尼、厄洛替尼)或者二代藥(阿法替尼)耐藥后的治療。

奧希替尼（商品名：Tagrisso）原研為阿斯利康公司，最早于2015年11月13日在美國獲批上市，是用于EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的首 個治療藥物。奧希替尼（Tagrisso）曾獲得FDA加速批準、優先審評、突破性治療藥物及孤兒藥多重身份，其從臨床試驗到上市許可僅歷時兩年半，是阿斯利康史上研發速度最快的新藥項目。2016年9月，Tagrisso獲國家藥監局快速審評通道，歷經7個月于2017年3月24日獲國家藥監局批準上市許可，是中國首 個獲批的第三代肺癌靶向藥物，在中國上市時間僅比美國獲批上市晚16個月。目前該藥已在美國、歐盟、中國、日本等40多個國家和地區批準使用。

Tagrisso自上市以來，全球銷售額不斷攀升，2016年全球銷售額突破4.23億美元，2019年全球銷售額達32億美元，2020年全球銷售收入達43.28億美元，2021奧希替尼的全球銷售額年首破 50 億美元大關，達50.15億美元，同比增長13%。奧希替尼在國內獲批后在全國院內藥品銷售中一直名列前茅，?2020年該產品在中國公立醫療機構終端及中國城市實體藥店終端合計銷售額已超45億元。

奧希替尼國內化合物專利CN103702990將于2032年7月到期,目前僅江蘇萬邦生化布局該仿制藥,其產品于2020年8月完成BE試驗,并于2021年5月以仿制4類遞交上市申請。（詳見圖7）

圖7 甲磺酸奧希替尼片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

08-阿普米司特片

阿普米司特片（曾用名：阿普斯特片）是一種新型的口服小分子磷酸二酯酶-4（PDE-4）小分子抑制劑，對環單磷酸腺苷（cAMP）有特異性，通過劑量依賴性抑制人類滑膜細胞釋放腫瘤壞死因子（TNF）-α而發揮作用。阿普米司特片是首 個治療銀屑病/銀屑病關節炎的口服新藥，用于治療成年活動性銀屑病關節炎（PsA）、用于中度至重度斑塊狀牛皮癬和用于治療Behcet病相關的口腔潰瘍。

阿普米司特片（商品名：Otezla）最初由百時美施貴寶（BMS）旗下新基公司研發，最早于2014年獲得FDA批準上市。安進于2019年8月宣布以高達134億美元的價格收購獲得了阿普米司特全球權益。阿普米司特片用于銀屑病關節炎和銀屑病的適應癥被納入我國第一批臨床急需境外新藥名單。2021年2月，安進在中國提交阿普米司特上市申請并被納入優先審評審批，2021年8月獲批上市，用于治療符合接受光療或系統治療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成人患者。這是中國首 個獲批用于斑塊狀銀屑病治療的口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑。

公開數據顯示，2018年阿普米司特片（Otezla）全年銷售額達到16.08億美元，2020年該產品全球銷售額突破20億美元大關，達21.95億美元，

阿普米司特片（Otezla）進入中國市場較晚，但市場競爭較為激烈，最早有石藥歐意藥業、海南先聲藥業、齊魯制藥、兆科藥業、江蘇正大清江制藥、杭州朱養心藥業、華潤雙鶴藥業/南京海鯨等多家企業以仿制新3類報產，但均未獲批。原研產品進入國內后，目前有13家國內企業以新分類仿制4類提交該產品上市申請，其中石藥歐意為首家提交上市申請，有望斬獲該品種國內首仿藥。（詳見圖8）

圖8 阿普米司特片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

09-奧拉帕利片

奧拉帕利（olaparib）是一款口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑，它通過抑制PARP，減少甚至阻止攜帶有受損BRCA基因的癌細胞進行DNA修復，達到殺死癌細胞死亡的目的，是卵巢癌的首 個單藥靶向治療用藥。

奧拉帕利原研由阿斯利康和默沙東-MSD聯合開發，商品名為Lynparza。該產品于2014年12月獲得FDA批準上市，用于治療BRCA突變的晚期卵巢癌，是全球首 個獲批的PARP抑制劑，用于 BRCA 突變的晚期卵巢癌患者。此后，其適應癥得以不斷拓展，已被批準用于治療卵巢癌、胰 腺癌、乳腺癌和前列腺癌，且在卵巢癌治療上從最初的三線或三線以上療法擴大到一線維持治療，從BCRA突變擴大至HRD陽性人群。2018年8月，奧拉帕利片獲得國家藥監局批準進入國內市場，填補了國內卵巢癌靶向新藥治療領域近30年的空白。

獲批以來，奧拉帕利（Lynparza）的銷售額始終保持增長態勢，根據公開數據顯示，奧拉帕利全球銷售額在上市后第一年2015年即高達0.94億美元；2016年銷售額為2.18億美元，增長率高達131.91%；2017年Lynparza全球銷售額達2.97億美元，同比增長率36.24%，奧拉帕利占據了PARP抑制劑64%的市場份額；2018年Lynparza全球銷售額為6.47億美元；2019年銷售額已達11.98億美元，增幅高達85.2%；2020年銷售額達到 17.76億美元；2021年其全球銷售額23.48億美元。在中國市場，該藥銷售市場潛力十足，根據米內網三大終端六大市場的數據查詢，2018年到2021年，奧拉帕利中國市場醫院終端+零售終端銷售收入分別為1986萬元、2.39億元、9.49億元、11.63億元。

2021年10月齊魯制藥（海南）以仿制藥4類提交奧拉帕利片上市申請，在國內首家報產，有望成為奧拉帕利國內首仿。之后又有江蘇宣泰藥業、湖南科倫制藥、江蘇誠康藥業、石藥歐意藥業、杭州中美華東制藥、南京方生和醫藥、江西山香藥業提交了該產品的上市申請。（詳見圖9）

圖9 奧拉帕利片注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

10-鹽酸芬戈莫德膠囊

芬戈莫德是一種神經鞘氨醇1-磷酸受體口服調節劑，與1-磷酸鞘氨醇受體1、3、4和5具有高親和力結合，是一款針對多發性硬化癥的精準靶向治療腫瘤細胞藥物。

芬戈莫德（商品名：Gilenya）原研是諾華，2010年9月21日獲FDA批準上市，是全球首 個獲批治療多發性硬化癥的口服藥物。2011年，芬戈莫德在歐洲和日本獲批。芬戈莫德是2018年11月1日CDE發布的第一批臨床急需境外新藥之一，2019年7月諾華的鹽酸芬戈莫德膠囊被NMPA批準用于治療10歲及以上復發型多發性硬化，商品名為捷靈亞，2020年進入國家醫保。

芬戈莫德（Gilenya）是諾華神經科學領域最暢銷的產品之一，自上市后銷售額持續增長，2012年其全球銷售額突破10億美元大關，之后呈逐年增長態勢，2018年達到銷售峰值33.41億美元。之后該藥受到賽諾菲、羅氏、拜爾制藥等同行競爭和專利到期的影響，銷售額有所下滑， 2021年芬戈莫德銷售額也達到了近28億美元。

目前，國內有廣東東陽光藥業和北京康蒂尼藥業兩家藥企遞交了鹽酸芬戈莫德膠囊4類仿制藥的上市申請。廣東東陽光是首家申報，大概率成為鹽酸芬戈莫德膠囊國內首仿，且該上市申請以“中美共線生產、已被FDA批準上市”為由被CDE納入優先審評（2019年12月，廣東東陽光芬戈莫德膠囊斬獲美國首仿）。（詳見圖10）

圖10 鹽酸芬戈莫德膠囊注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

11-利那洛肽膠囊

利那洛肽是全球首 個鳥苷酸環化酶-C（GC-C）受體激動劑類藥物，具有獨特的雙重作用機制，它與腸道GC-C結合后，使細胞內/外環磷酸鳥苷（cGMP）濃度升高，從而加快胃腸道蠕動，增加排便頻率；并降低痛覺神經信號傳導，緩解腹痛癥狀，同時解決排便與緩解腹痛/腹脹兩大問題。

利那洛肽膠囊由美國Ironwood公司研發，2012年8月，利那洛肽膠囊由美國FDA批準，用于便秘型腸易激綜合征和慢性特發性便秘患者的治療，商品名為Linzess。截至目前，利那洛肽已經在全球30多個國家獲批上市，成為全球便秘型腸易激綜合征（IBS-C）治療領域的領先處方藥。阿斯利康與Ironwood公司達成合作，負責該產品在國內的開發、生產及商業化權利，2019年1月15日，利那洛肽膠囊獲國家藥監局批準在國內上市，用于治療成人IBS-C，填補了我國成人IBS-C治療領域的空白。利那洛肽還被納入2020版藥品目錄。

自從上市以來，利那洛肽的銷售業績持續增長，市場前景樂觀，2020年，利那洛肽的全球銷售額超過6億美元，2021年全球銷售額已超過10億美元。

截至目前，國內僅有三家企業布局該品種，分別為四川國為制藥、雙鶴藥業（海南）以及江蘇豪森藥業。四川國為制藥是首家申報仿制上市的企業，于2021年11月1日提交該品種仿制藥上市申請，但最終未被批準。雙鶴藥業（海南）于2022年10月19日提交了該品種的仿制藥上市申請，翰森制藥則正在進行BE試驗。最終誰將贏得該品種的首仿，我們拭目以待。（詳見圖11）

圖11 利那洛肽膠囊注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

12-注射用卡非佐米

卡非佐米（carfilzomib，商品名：Kyprolis）是一種蛋白酶體抑制劑，它屬于第二代蛋白酶體抑制劑，用于治療多發性骨髓瘤患者。后又獲批聯合來那度胺和地塞米松治療接受過 1-3 次先前療法的復發多發性骨髓瘤患者。相比于第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米，卡非佐米具有更強的蛋白酶體抑制活力，更少的脫靶效應。

注射用卡非佐米（Kyprolis）原研是安進，該產品最初由位于美國南舊金山的抗癌藥開發公司?Proteolix Inc研發，2009 年由奧尼 克斯（Onyx）收購 Proteolix 獲得該品種，2013年8月27日，安進又以104億美元的價格收購奧尼 克斯（Onyx），獲得了卡非佐米的專利權。 2012 年 7 月 20 日Onyx的Kyprolis獲 FDA加速批準上市，成為FDA 批準的第二個蛋白酶體抑制劑。2021年7月6日，卡非佐米在國內獲國家藥監局批準上市。

Kyprolis上市后銷售額逐年攀升，2019年銷售額突破10億美元，成為重磅級別的品種，2020年全球銷售額10.65億美元，2021年全球銷售收入為11.08億美元。

2021年9月江蘇豪森藥業以仿制藥3類提交了注射用卡非佐米的上市申請，成為該產品首家報產的企業。另外江蘇誠康藥業、齊魯制藥（海南）以仿制藥4類也已經提交了該產品的上市申請。誰將率先拿下首仿，我們拭目以待。（詳見圖12）

圖12 注射用卡非佐米注冊進展（源自丁香園Insight數據庫）

下一篇文章將給大家介紹以仿制藥3類申報的首仿藥。

說明：本文不構成任何價值判斷和投資建議。

參考資料：

1-NMPA官網數據庫

2-丁香園Insight數據庫

3-FDA官網數據庫

4-米內網數據庫

作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。