PCSK9靶向藥競爭加劇，諾華siRNA療法inclisiran獲NMPA批準

8月22日，諾華中國宣布其創新性降膽固醇藥物英克司蘭鈉注射液（樂可為?）在國內獲NMPA批準，作為飲食的輔助療法，用于成人原發性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異常患者的治療，包含：在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍無法達到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標的患者中，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯合用藥，或者在他汀類藥物不耐受或禁忌使用的患者中，單獨用藥或與其他降脂療法聯合用藥。

英克司蘭鈉，即inclisiran，是一款靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干擾核酸（siRNA）療法，可直接與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而防止肝 臟生成PCSK9蛋白。inclisiran由The Medicines Company開發。2019年諾華斥資97億美元收購The Medicines Company，從而獲得inclisiran。

(資料圖片僅供參考)

2020年12月，inclisiran率先在歐盟獲批，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常，商品名為Leqvio。2021年12月，Leqvio在美國獲批，用于治療接受最高耐受劑量他汀療法后，仍存在高水平LDL-C的成人患者。今年7月，inclisiran在美國獲批新適應癥，作為飲食和他汀類藥物治療的輔助療法，用于在患病早期降低心臟病風險升高的原發性高膽固醇血癥患者的LDL-C。

Leqvio使用方便，在初始注射及第三個月的注射治療后，每年僅接受兩次治療。憑借優異的療效和給藥優勢，Leqvio上市后市場表現不錯，2021年、2022年銷售額分別為1200萬美元和1.12億美元。而今年上半年Leqvio的銷售額超過2022全年銷售額，高達1.42億美元。此次Leqvio在國內獲批，將成為其銷售額增長的新助力。

關于PCSK9及其靶向藥進展

PCSK9是一種由肝 臟合成、分泌的絲氨酸蛋白酶，可以與低密度脂蛋白受體(LDL-R)結合，從而在細胞內吞時將其運輸到溶酶體，并促進細胞內降解以防止其再循環，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。

此外，PCSK9還可通過其他作用機制調節LDL-C水平。例如，研究發現，PCSK9的基因突變會對LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會通過降低LDLR水平引起高膽固醇血癥，PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風險有關。

因此，PCSK9成為降脂藥研發的潛力新靶點。目前，全球監管機構僅批準4款PCSK9靶向藥。這四款均通過皮下注射給藥，但給藥頻率有所不同：Praluent每兩周給藥一次；Repatha每兩周或每月給藥一次；Leqvio在第0、3個月各給藥一次后，維持期每6個月給藥一次；托萊西單抗給藥方案多樣，包括150 mg Q2W、450 mg Q4W和600 mg Q6W。此外，這四款藥物的藥物類型有所不同，其中Repatha、Praluent和托萊西單抗屬于PCSK9靶向單抗，Leqvio是一款siRNA藥物。

市場表現上，安進的Repatha表現最好，2022年銷售額高達12.96億美元。賽諾菲/再生元的Praluent表現次之，2022年銷售額達8.68億美元。值得一提的是，賽諾菲/再生元的Praluent憑著一張加速審評券在美國率先獲批，但由于和安進之間漫長的專利之爭，Praluent表現一般。諾華的Leqvio給藥間隔最長，雖上市較晚，但潛力不可小覷，預計其2023年銷售額將突破2億美元。

此外，目前全球還有多款在研PCSK9靶向藥進入臨床試驗階段，其中君實生物的昂戈瑞西單抗、康方生物的伊努西單抗和恒瑞醫藥的瑞卡西單抗進展較快，目前已在國內申請上市。藥物類型上，在研 PCSK9靶向藥愈發多樣，除了單抗、siRNA，還包括重組融合蛋白、環肽、化藥等。

總結

整體來看，PCSK9作為降脂藥研發的新靶點，即將進入收獲期。我國藥企也積極布局PCSK9靶點，其中信達生物自主研發的托萊西單抗已于近日獲批上市，昂戈瑞西單抗、伊努西單抗和瑞卡西單抗三款國產創新PCSK9靶向單抗也有望于近幾年獲批上市。期待未來有更多的PCSK9靶向藥獲批上市，造福眾多血脂異常患者。