從百濟神州R&D研發日，看其創新韌性

近期，百濟神州舉辦了2023年投資者研發日活動，系統介紹了研發管線的全面進展。會議吸引了眾多投資人和行業人員參與。百濟神州相關負責人分別介紹了其重點創新藥項目的研發進展，包括具有臨床潛力的BCL-2抑制劑、B7-H3 ADC、BTK CDAC等產品，彰顯了百濟神州的創新韌性。

高瓴資本合伙人易諾青曾在2020年的一次采訪時表示，“百濟神州是一家有靈魂的企業，從創立的第一天起就堅持做最 好的科學和最高質量的創新藥，研發上只做全球最優或最新，沒有差異化的項目是過不了王曉東院士這一關的，這是高瓴資本堅持持續投資百濟神州的重要原因之一。”

百濟神州近日發布的2023年上半年財報顯示，上半年公司營收為72.51億元，同比增長72.2%。其中，上半年產品收入66.96億元，同比增長82.2%。產品收入的增長主要得益于自主研發產品百悅澤（澤布替尼）和百澤安（替雷利珠單抗注射液）以及安進授權產品的銷售增長。同時，扣非歸屬于母公司所有者凈利潤虧損同比有所收窄。借此次投資者研發日，我們來梳理一下百濟神州的最新研發管線。

【資料圖】

澤布替尼打下血液瘤領域基石

2019年11月，百濟神州自主研發的BTK抑制劑澤布替尼獲得FDA授予的突破性療法認定，并被加速批準用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。自此，澤布替尼成為迄今為止第一款完全由中國企業自主研發、在FDA獲準上市的抗癌新藥。

在澤布替尼上市之前，艾伯維的第一代BTK抑制劑伊布替尼已經于2013年上市。作為全球第一款BTK抑制劑，伊布替尼自獲批上市以來，全球營收規模持續攀升。2021年，伊布替尼全球銷售額達到96.83億美元，與上市首年的6.92億美元相比，增長了14倍。

不過在澤布替尼的挑戰下，2022年，伊布替尼銷售額首次出現下滑，全球銷售額為83.53億美元，相比2021年減少13.3億美元。對比來看，2022年，澤布替尼全球銷售額為5.647億美元，同比增長159%。其中美國市場銷售額為3.9億美元，同比增長237%。

澤布替尼業績的強勢增長讓艾伯維感受到了前所未有的危機感，于是今年6月份，艾伯維提起訴訟，聲稱澤布替尼侵犯了其一項于2023年6月13日授權的專利，企圖用專利訴訟的方式對澤布替尼進行阻擊。百濟神州對此則積極應戰。

澤布替尼不僅是百濟神州未來業績增長的發動機，還奠定了百濟神州在血液瘤的地位。在此基礎上，百濟神州加強技術創新，研發出了更多創新產品。

創新迭代產品：Sonrotoclax（BGB-11417）

Sonrotoclax是百濟神州繼澤布替尼后又一血液瘤大單品，Sonrotoclax的對標藥物是艾伯維的維奈托克，這是全球唯一獲批上市的一款Bcl-2抑制劑。2022年，維奈托克的銷售額為20億美元。而且維奈托克還在開展多項臨床研究，適應癥覆蓋大多數血液瘤及部分實體瘤。

治療晚期難治復發性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（r/r CLL/SLL）的I期臨床數據顯示：在接受sonrotoclax治療且療效可評估的患者中，單藥、聯用澤布替尼組的客觀緩解率（ORR）分別為67%、95%（維奈托克單藥在類似患者中ORR為50-60%），完全緩解率（CR）分別為33%、30%。

Sonrotoclax展現出了Bcl-2抑制劑中同類最優的潛力。

BTK PROTAC藥物：BGB-16673

BGB-16673是百濟的第2款BTK抑制劑，與澤布替尼不同，BGB-16673是一款PROTAC 藥物，以蛋白靶向降解技術為切入點，有望克服BTK抑制劑耐藥問題。當前BGB-16673正在開展用于治療B細胞惡性腫瘤中國患者的I期、開放性、劑量遞增和擴展研究。

國內入局BTK PROTAC的企業較少，進展較快的為海思科的HSK29116，當前正在開展一項國際多中心I期臨床研究。

百濟的PROTAC技術（嵌合式降解激活CDAC平臺），研發了新型E3連接酶，克服了E3相關耐藥，某些情況下可以做到器官特異性。該技術平臺具有助力百濟神州布局多樣化產品矩陣的潛力。

來自百濟神州官網

差異化布局ADC

前不久百濟神州公開了首篇ADC相關專利（WO2023125530），初步展示了百濟神州對ADC藥物中連接體（Linker）和毒素的探索思路，這可能也預示著百濟神州自主開發的ADC產品或將走上臺前。

在研發日上，百濟神州公布了兩款靶向B7-H3和CEACAM5的ADC產品。B7-H3是B7家族重要的免疫調節蛋白，廣泛表達于多種人類惡性腫瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等擁有巨大市場潛力的疾病以外，還包括子宮內膜癌、膽管癌、結腸癌和卵巢癌等，已成為新興的免疫治療靶點。百濟神州的差異化B7-H3 ADC采用了親水性Linker穩定鏈接的高DAR值（DAR=8）方案，以實現更強大的旁觀者效應，并確保在循環中的穩定性。

CEACAM5也是一種在多種腫瘤類型中高表達的腫瘤相關抗原。百濟神州的CEACAM5 ADC采取了穩定的綴合體和親水連接體設計，高DAR值(DAR=8)的TOP1抑制劑令其能夠具有更好的旁觀者效應，可拓展至CEACAM5中/低表達的肺癌患者和胃腸道癌患者，其療效已在臨床前動物模型中得到驗證。

來自百濟2023年投資者研發日PPT

在腫瘤免疫治療方面，百濟神州以替雷利珠單抗為中心，打造了全方位、多層次的免疫療法管線，靶點已經覆蓋TIGIT、LAG3、OX40、HPK1、DGKζ等多個潛力靶點，其中也不乏FIC和BIC潛質的優質項目。

在創新藥開發方面，百濟神州布局了靶向MUC1xCD16A、Claudin6xCD3雙特異性抗體、新一代PRMT5抑制劑、panKRAS抑制劑、高選擇性CDK4抑制劑等。

百濟神州成立于2010年10月，經過十余年的發展，已經打造了一支具有國際化視野和差異化競爭力的研發團隊，其臨床前研究團隊規模約1100人。在全球范圍內，百濟神州目前正在支持100多項臨床研究的開展，已招募受試者超過20000人。百濟神州還開發了一系列新技術平臺，包括轉化科學平臺，以及在構建的細胞治療平臺，mRNA治療平臺和模型引導藥物開發（MIDD）平臺。憑借這些技術，百濟神州能夠專注于腫瘤藥物發現和開發，并將管線擴展至免疫與炎癥領域。在臨床方面，百濟神州也成為國際布局程度極高的創新藥公司，成為創新藥物研究和開發的典范。

從2024年開始的未來5年中，百濟神州每年會有10個新分子進入臨床階段，期待百濟多點開花的研發管線早日結出更多碩果。

主要參考資料：

1、百濟神州財報、官網、研發日活動PPT

2、《2019-2021三年商業化之路，百濟神州高管變動與各階段戰略》，MedTrend醫趨勢，2022-03-09.

3、《如何定義百濟神州》，深藍觀，2021-11-17.