兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號

每年FDA都會發(fā)布一份本年度技術指南新增和修訂的工作計劃，這是制藥行業(yè)了解國際制藥行業(yè)發(fā)展脈絡的好窗口。2023年2月，F(xiàn)DA發(fā)布了《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2023》。本文將結合近期國內外法規(guī)發(fā)展脈絡和這份工作計劃，為行業(yè)同仁分析梳理。

首先說，F(xiàn)DA指南確實對于很多新藥研發(fā)領域做出了開拓性貢獻，因此需要行業(yè)同仁多關注。例如近期FDA發(fā)布《Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products》，來幫助藥品研發(fā)人員關注涉及新生兒藥品研發(fā)中是否需要進行長期神經發(fā)育研究，以支持新生兒人群用藥的安全性評估和決策。

第一部分：總體描述和同期對比

(資料圖片)

下面對比分析2022年度和2023年度FDA指南發(fā)布計劃的差異。

分析：從數(shù)量看，2023年指南起草和修訂任務數(shù)量比2022年度有所減少。如果仔細對比2022年具體文件名稱會發(fā)現(xiàn)，很多2022年設置的任務沒有完成，轉移到了2023年任務列表中。估計2022年度因為新冠疫情的影響，很多工作受阻。

第二部分：各技術專題分析

◆Administrative/Procedural專題

在這部分工作中，建議讀者關注《Electronic Records, and Electronic Signatures in Clinical Investigations: Questions and Answers》；這份指南發(fā)布說明FDA對于臨床試驗數(shù)據(jù)完整性關注有所提高。

另外，列入2023年度任務的有一個指南《Responding to CGMP Observations on Form FDA 483》，應該引起制藥行業(yè)關注。針對483表上面列出的缺陷，企業(yè)如何回復，過去都是行業(yè)經驗；現(xiàn)在這個問題終于等來了官方指南。

◆Biosimilars專題

針對生物類似藥的開發(fā)，F(xiàn)DA將在2023年發(fā)布《Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products》，這個指南將為行業(yè)開發(fā)可互換的生物類似藥指明監(jiān)管政策。

◆Generics專題

仿制藥專題一直是FDA工作領域重點，每年擬發(fā)布的指南數(shù)量都是很多的。

FDA將發(fā)布《ANDA and NDA Submissions: Data Integrity for BA/BE Studies at Testing Sites》說明FDA對于BE研究的數(shù)據(jù)監(jiān)管標準。

自2016年FDA發(fā)布RTR指南以來，這是仿制藥申報人員都非常關注的一個話題。在2022年布置的任務沒有完成，因此兩個關鍵指南被轉移到2023年度，分別是《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。

關于仿制藥申報的途徑選擇，F(xiàn)DA將發(fā)布指南《Determining Whether to Submit an ANDA or 505(b)(2) Application》來幫助企業(yè)是選擇ANDA途徑，還是選擇505(b)(2)途徑。

針對仿制藥三年獨占期的問題，2023年度FDA將發(fā)布《Three-Year Exclusivity Determinations for Drug Products》來闡釋這個問題。

◆ Over-the-Counter Drugs專題

國內制藥技術人員，一直對FDA對OTC監(jiān)管OTC的工作產生謎一樣的困惑。針對如何確定OTC Monograph，F(xiàn)DA2023年將發(fā)布《OTC Monographs Order Requests (OMORs) - Format and Content of Data Submissions》，厘清此此問題。

◆Pharmaceutical Quality/CMC專題

針對穩(wěn)定性試驗的管理，F(xiàn)DA將在2023年發(fā)布一個指《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Q & A》，闡釋針對仿制藥中穩(wěn)定性管理工作的細。另外一個指南是《Stability Considerations for Drug Substances and Drug Products in NDAs, ANDAs, and BLAs and Associated Labeling Statements for Drug Products》。

針對包材的管理，F(xiàn)DA指南還是20對年前發(fā)布的老指南；2023年將發(fā)布《Container Closure Systems for Drugs, Including Biological Products》，厘清官方對此問題的最新看法。

◆Real-World Data/Real-World Evidence (RWD/RWE)專題

FDA將在2023年先后發(fā)布三個涉及RWD的指南，分別是《Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products 》、《Considerations Regarding Non-Interventional Studies for Drug and Biological Products》、《Using Clinical Practice Data in Randomized Controlled Trials (RCT) for Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products》。

第三部分：特殊話題和總結

這部分將討論FDA指南的一些特殊話題。

◆ICH指南

雖然ICH 指南不是由FDA單獨發(fā)布的；但是鑒于FDA是ICH組織的發(fā)起組織，所以說，F(xiàn)DA在ICH指南起草過程中發(fā)揮關鍵作用。

2023年，ICH將發(fā)布涉及GCP的一個指南《E6(R3) Good Clinical Practice Principles and Annex 1》。

隨著很多技術指南提出新的信息和申報要求，原來的ICH CTD文件格式很難承載這樣的歷史任務。因此，2023年，ICH將發(fā)布《M4Q(R2) Revision of M4Q(R1) CTD on Quality》來更新這份重要的指南。

ICH Q3系列指南對于雜質控制至關重要。然而，針對包材中帶來雜質的控制，ICH一直沒有發(fā)布相關指南。2023年，ICH將發(fā)布《Q3E Impurity:Assessment and Control of Extractables and Leachables for Pharmaceuticals and Biologics》來更新行業(yè)對問題的深度認識。

◆對中國制藥企業(yè)影響

---預計ICH組織發(fā)布的指南，對于中國制藥企業(yè)都將發(fā)生影響；需要企業(yè)預先準備。

---如果企業(yè)想進入歐美市場，相關技術指南的影響要通過密切跟蹤來確認。

---還有一些藥學指南，雖然是針對歐美市場的，但是可能會影響國內的審評尺度調整。

說明：本文不構成任何投資建議和價值判斷。

參考文獻

1-FDA

系列文章：《兔年談之一：歐盟關鍵法規(guī)和指南檢索應用》

作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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