日前，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）公司的pozelimab生物制品許可申請（BLA）獲FDA優先審評，用于治療成人和1歲以下的CD55缺陷型蛋白丟失性腸病（CHAPLE）患者。
CHAPLE綜合征，也稱為CD55缺乏伴補體過度激活、血管病血栓形成和蛋白丟失性腸病或CD55缺乏性蛋白丟失性腸病，是一種由補體系統過度激活引起的極其罕見且危及生命的遺傳性免疫疾病，目前尚無批準的治療方法。
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研究發現，人體內缺乏CD55會導致補體系統攻擊正常細胞，進而損害上消化道的淋巴管和血管等，使血細胞和蛋白質流失。在大多數患者中，從嬰兒期開始就會出現包括腹痛、血性腹瀉、嘔吐、營養不良、生長緩慢、腿部腫脹（水腫）、反復感染等一系列危及生命的癥狀。同時，CHAPLE綜合征是一種極其罕見的疾病，全世界已知CHAPLE患者不到100名。
Pozelimab是采用再生元公司專有的VelocImmune技術研發而成，是一款靶向補體因子C5的全人源IgG4單克隆抗體，旨在阻斷補體因子C5的活性并預防補體途徑介導的疾病。
此次BLA主要是基于一項II/III期單臂臨床試驗，研究共納入10例1歲及以上CHAPLE綜合征患者，旨在評估Pozelimab的有效性和安全性。
結果顯示，在治療第24周，100%患者都達到了共同主要終點，患者的血清白蛋白（疾病生物標志物）快速且持續地恢復正常，且臨床癥狀改善或無惡化。不良事件均為輕度或中度，沒有患者發生因副反應而終止治療事件。
無獨有偶，除了pozelimab外，另一款補體抑制劑pegcetacoplan也于近日獲批用于治療繼發于年齡相關性黃斑變性（AMD）的地圖樣萎縮（GA）。
GA是AMD的一種晚期形式，其通常先在中央凹附近發展，中央凹是黃斑中心，也是視力的中心和最清晰的部分。由于影響黃斑區域，GA可導致進行性和永 久性視力喪失。美國有近2000萬成年人患有某種形式的AMD，其中有100萬人患有GA，全球患有GA的人數大約超過500萬。
Pegcetacoplan是一種由13個氨基酸組成的環肽類藥物，它可以抑制C3轉化酶的形成從而從源頭抑制補體通路。在此之前，pegcetacoplan已于2021年5月獲FDA批準用于治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。PNH是一種罕見的、慢性、危及生命的血液疾病，由獲得性突變引起，導致補體激活失控，并通過血管內和血管外溶血破壞紅細胞。
那么，到底何為補體系統？補體藥物的研發目前進展如何？
何為補體系統？
補體（complement）存在于人和動物血液、組織液及細胞膜表面，是一個復雜的蛋白質網絡，由30多種蛋白組成，因此又被稱為補體系統。作為連接先天性和適應性免疫的橋梁，補體系統在激活之后參與機體的防御反應及免疫調節，包括增強抗體反應并具有免疫記憶，裂解外來細胞，清除免疫復合物和凋亡細胞等。
補體可通過3條途徑被激活：經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。其中經典途徑是以抗原－抗體復合物結合C1q啟動激活的途徑，又稱第一途徑或傳統途徑，是抗體介導的體液免疫應答的主要效應方式；旁路途徑是通過微生物表面等膜性物質，從C3 開始，由 B 因子、D 因子參與激活過程，也稱第二途徑。凝集素途徑是甘露聚糖結合凝集素（MBL）結合至細菌啟動的途徑，其誘導物是機體的炎癥反應急性期時相蛋白產生的MBL和C反應蛋白，后者與病原體結合而啟動繞過C1的MBL途徑。
不過，補體除了能發揮積極的保護作用外，其一旦失衡或過度激活也會導致多種疾病。包括眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，還有自身免疫系統疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病以及神經退行性疾病等。
常見的補體驅動疾病（來源：參考3）
鑒于補體系統廣泛的生理作用，因此將補體系統中各個反應物作為靶點進行藥物研發的嘗試逐漸活躍起來，補體系統藥物的開發也在近年來得到極大關注。
補體藥物研發在坎坷中前行
事實上，自19世紀補體被發現以來，便有研究人員提出將補體抑制劑作為治療藥物，期間對于補體系統及其藥物的開發從未斷過。但直到2007年，首 款C5補體抑制劑Sorilis獲批上市，補體藥物才真正面世。這主要是由于在開發補體藥物的過程中存在諸多困難。
一方面，對于補體系統如何介導疾病，如何影響發病機制尚不明朗。另一方面，由于補體系統是一個復雜的蛋白質網絡，具有大量通路，因此即使其中一條補體通路被阻斷，補體系統也能通過調節機制“轉向”另一條通路，那么靶點抑制劑的預期臨床效果可能就會被消除。因此，如何開發出有效阻斷補體通路的藥物成為一大挑戰。
至今，全球已獲批8種補體抑制劑，分別是C1抑制劑Berinert，Cinryze，Ruconest、Enjaymo，C3抑制劑Empaveli（即pegcetacoplan），以及C5抑制劑Soliris、Ultomiris、Tavneos。
其中Soliris（Eculizumab）是FDA批準的首 款補體抑制劑，由Alexion公司研發。2007年，FDA批準Soliris用于治療突發性PNH。除PNH外，Soliris還獲批用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS)、抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽性的重癥肌無力（MG）和視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）三種罕見病。
Empaveli（Pegcetacoplan）是FDA批準的首 款C3補體抑制劑，由Apellis公司研發，于2021年5月獲批用于治療PNH。Empaveli通過特異性結合C3和C3b，從而抑制補體激活途徑，調節補體的過度激活。目前臨床在研補體抑制劑如下：
表1：部分在研補體藥物
數據來源：藥智數據、企業公告等公開資料整理）
這些國內外企業已布局
現階段，國內外已有一大批企業入局補體藥物的研發。國外明星企業有Alexion、Apellis等，國內布局企業有科越醫藥、康景生物、天鏡生物等。
Alexion成立于1992年，是一家專注于罕見病療法開發的生物制藥公司。公司聚焦于研究補體級聯反應中的新分子和靶標，管線覆蓋血液病、腎 臟病、神經系統疾病、代謝紊亂疾病、眼科等。Alexion的補體藥物多靶向C5，Soliris、Ultomiris均是Alexion公司的產品。
Apellis成立于2009年，是一家臨床階段生物制藥公司，其研發管線聚焦于通過C3水平上抑制補體系統來治療疾病，是靶向C3療法的領導者。2021年7月，Apellis與Beam Therapeutics達成協議，Apellis將利用Beam的堿基編輯技術，來開發針對補體系統疾病的新療法，至于基因技術與補體療法能碰撞出什么樣的火花，值得業界期待。
科越醫藥是一家處于臨床研發階段的全球化生物技術公司，致力于研發補體靶向療法治療免疫介導疾病，其愿景是“開創一個沒有補體疾病的世界”。
公司在研產品KP104是一種具有獨特作用機制的潛在FIC雙靶點補體藥物，其可同時作用于補體旁路途徑和末端途徑，從而有效地抑制補體。在一項名為SYNERGY-1的I期臨床試驗中，通過對關鍵指標C3b沉積及游離C5水平的評估，表明KP104對補體系統的旁路途徑和末端途徑均有抑制作用，且抑制作用具有劑量依賴性。
結果顯示，靜脈給藥KP104 1200mg后，游離C5水平減少99.9%，C3b沉積減少98.6%；99.4%的兔紅細胞裂解被抑制。此外，結果還表明，在健康志愿者中，KP104的安全性、耐受性良好。目前，KP104正進入多個適應癥的II期臨床試驗，如IgA腎病、C3腎小球病、PNH等。
康景生物成立于2017年，專注于補體系統FIC藥物研發，公司打造的補體系統相關藥物研發平臺以及藥效研究平臺應用前景廣闊。目前公司研發的全新靶點補體抑制劑CG001在FDA獲批IND，在國內已開展I期臨床；
小 結
實際上，由補體介導的疾病不少于100種，因此臨床上仍存在巨大未滿足需求，目前補體藥物的開發也在如火如荼進行中，但限于補體靶向分子和臨床前疾病研究模型的相對缺乏，補體靶向藥物的安全性和有效性評估比較困難，補體藥物的開發一直受限于病例較少的極端罕見病領域，向慢病或常見病領域的拓展一直比較緩慢。不過，隨著對補體系統的深入研究以及相關技術的突破，相信補體藥物領域的突破性創新進展指日可待。
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