近日，上海新石生物醫藥有限公司1類新藥「NBL-020注射液」獲得臨床試驗默示許可，單藥或聯合標準治療用于治療晚期惡性腫瘤。
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NBL-020是石藥集團附屬公司NovaRock發現并開發的一種抗腫瘤壞死因子2型受體（TNFR2）的全人源單克隆抗體。臨床前研究顯示，NBL-020具有良好的安全性、對靶細胞的親和力較高及強效的抗腫瘤活性。在抗PD-1抗體敏感及抗PD-1抗體耐藥的同基因動物模型中，NBL-020作為單一藥物或與抗PD-1抗體聯合使用均能抑制腫瘤生長并延長生存期。
關于TNFR2靶點
腫瘤壞死因子受體（TNFR）蛋白是先天/適應性免疫細胞相互協調的關鍵，這些蛋白在免疫細胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動、抑制和凋亡等。
2型腫瘤壞死因子受體（TNFR2），又稱CD120b或p75，屬于TNFR超家族成員，是TNF的受體之一。TNFR2在某些免疫細胞亞群（如CD4+和CD8+ T細胞）、內皮細胞、小膠質細胞和特異性神經元亞群、少突膠質細胞、心肌細胞和人間充質干細胞上表達。此外，TNFR2在多種腫瘤細胞中也有高表達，如黑色素瘤、腸癌和卵巢癌等。而且，在腫瘤微環境中，TNFR2在Treg細胞中高表達，具有很好的特異性，是免疫逃逸和腫瘤增殖的潛在驅動力。
大量研究顯示，TNFR2抑制劑一方面可以有效阻斷TNF跟TNFR2的結合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向殺傷TNFR2高表達的腫瘤細胞，跟PD-1/PD-L1抑制劑在體內都有非常好的協同效果。而且，對于PD-1耐藥的和PD-1敏感的模型，TNFR2單克隆抗體均有明顯的抑瘤效果。而TNFR2激動劑則可以激活Tregs細胞，抑制效應性T細胞，進而下調免疫反應，用于治療自身免疫疾病。
TNFR2抑制劑
作為當前腫瘤免疫治療新藥研究的熱門靶點之一，目前國內外藥企已開發出多款TNFR2抑制劑，詳見下表。整體來看，TNFR2抑制劑大多處于早期臨床。
BI-1808進展較快，已進入1/2期臨床。目前，BI-1808已按計劃完成1/2a期試驗的劑量升級部分。正在進行的研究數據顯示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在劑量遞增期間未觀察到嚴重的不良事件或劑量限制性毒 性。
BITR2101是一款TNFR2靶向單抗。2021年2月，百濟神州和Boston Immune達成合作開發協議，獲得后者BITR2101在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的獨家開發、生產和商業化授權選擇權。
我國藥企也積極布局TNFR2抑制劑市場，其中阿諾醫藥AN3025的臨床前研究結果發表在國際免疫學會聯盟 (IUIS) 的官方期刊《Frontiers in Immunology》上。結果顯示：（1）AN3025可降低腫瘤微環境中的Treg細胞的比例，增加腫瘤微環境中效應性CD4+T 細胞和CD8+T細胞的浸潤，上調干擾素-γ(IFN-γ) 和顆粒酶K (Granzyme K) 等免疫活化基因的表達，從而發揮抗腫瘤效應；（2）在PD1敏感的MC38和PD-1耐藥的B16F10動物腫瘤模型中，AN3025單藥治療均有明顯的抑瘤效果；（3）AN3025與PD-1抑制劑的聯合用藥在臨床前研究中顯示出優于單藥治療的抗腫瘤效果。
維立志博的LBL-019是國內首 個申報臨床的抗TNFR2單抗，在體外實驗中可顯著促進效應T細胞的活化和增殖。在小鼠腫瘤模型中，LBL-019單藥即顯示出顯著的抗腫瘤效果，與PD-1抗體聯用具有進一步的協同作用；在食蟹猴上完成的GLP臨床前安全性評價顯示，LBL-019最大劑量200 mg/kg下無明顯毒副作用。
先聲藥業的SIM-235是一款人源化TNFR2抗體。2021年AACR上公布的臨床前研究結果顯示：SIM-235可以有效減少Treg的增殖，同時下調Treg細胞上TNFR2的表達。在體內，SIM-235或與PD-1抑制劑的聯用方案在不同腫瘤模型中都能觀察到腫瘤生長的顯著抑制。
寶船生物的BC011是一款新型TNFR2非阻斷治療抗體。與其他TNFR2拮抗抗體相比，BC011在體外能夠有效促進CD8+T細胞增殖。在人源化的TNFR2腫瘤同源小鼠模型中，BC011單一療法在劑量依賴性方式下可顯著抑制腫瘤生長。與人源化抗PD-1或PD-L1抗體聯用，和單藥相比，BC011顯著提高抗腫瘤活性。此外，BC011在TNFR2人源化小鼠中顯示了良好的耐受性，劑量增加到100 mg/kg仍尚未觀察到副作用。
TNFR2激動劑
相較TNFR2抑制劑，目前全球在研TNFR2激動劑相對較少，如BioInvent International的BI-1910、高誠生物的HFB200301。其中高誠生物的HFB200301是一款同類首 創TNFR2激動劑，可有效且選擇性的與TNFR2結合，并誘導CD4+ T細胞和CD8+ T細胞以及NK細胞的活化。在臨床前動物實驗研究中，HFB200301單藥以及與抗PD-1抗體聯用在小鼠腫瘤模型中均表現出顯著的體內抗腫瘤活性，所用劑量在小鼠和非人靈長動物（NHPs）中耐受性良好。
總結
TNFR2是腫瘤和自身免疫病治療的潛力靶點，在研藥物大多處于臨床早期。不過，近年來TNFR2靶向藥，尤其是TNFR2抑制劑研發熱度不斷提升。同時，越來越多的藥企開始布局TNFR2靶點。值得一提的是，我國多家藥企，如阿諾醫藥、寶船生物等積極布局TNFR2靶點。整體來看，TNFR2靶向藥研發賽道剛剛開始，未來研發機遇和挑戰并存。
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