MET賽道升溫，賽沃替尼加速進軍胃癌市場，化藥、雙抗、ADC等同臺競技

近日，和黃醫藥「沃利替尼片」在國內被CDE擬納入突破性治療品種，用于治療經過至少二線標準治療失敗的MET基因擴增的局部晚期或轉移性胃癌或胃食道連接部腺癌。

沃利替尼（會更名為賽沃替尼）是阿斯利康與和黃醫藥聯合開發的一種強效、高選擇性口服間質-上皮轉化因子（MET）抑制劑，2021年6月在國內被批準用于治療含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有MET外顯子14跳躍突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），商品名為沃瑞沙。

此外，賽沃替尼還被開發用于資料胃癌、腎細胞癌等。其中賽沃替尼單藥治療中國MET擴增局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌（GC/GEJ）的2期臨床研究亮相2023年AACR年會。

(資料圖片僅供參考)

該研究是一項單臂、多隊列、多中心、開放標簽研究，共入組20例經中心實驗室FISH檢測確認為MET擴增的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者，這些患者既往經過至少一線系統性治療后出現疾病進展。研究者，入組患者將根據基線體重接受賽沃替尼600mg（≥50kg）QD 或400mg（＜50kg） QD治療，21天為一周期，直至疾病進展、死亡、出現不可耐受的毒 性或方案中規定的其他終止標準。

數據顯示：獨立評審委員會（IRC）確認的ORR為45%。中位隨訪時間5.5個月時，4個月的緩解持續時間（DoR）率為85.7%。

安全性方面，研究中最常見的≥3級治療相關不良反應（TRAE）（≥5%）是血小板計數下降、超敏反應、貧血、中性粒細胞減少和肝功能異常。所有患者中，只有1例患者因4級肝功能異常而停止治療，沒有患者因TRAE死亡。

此次賽沃替尼被CDE擬納入突破性治療品種，將加速其在MET擴增晚期胃癌或胃食管結合部腺癌適應癥上的進度，期待賽沃替尼可以早日斬獲此適應癥。

關于MET及其抑制劑研究進展

MET基因位于人類7號染色體長臂（7q21-31），其編碼的蛋白為c-MET。c-MET是一種具有自主磷酸化的跨膜受體，其與HGF結合后可參與調節多種細胞過程，如分化、增殖、上皮細胞運動、血管生成和上皮間質轉化(EMT)等。研究發現，HGF/c-MET信號通路異常會導致癌癥的發生發展，而且c-MET信號通路的過表達與臨床預后不良和EGFR抑制劑的耐藥密切相關。

MET基因異常主要包括 MET 14外顯子跳躍突變、MET擴增、MET過表達、MET激酶域突變和MET融合等。MET異常的分子機制十分復雜，以MET14外顯子跳躍突變為例：MET14外顯子編碼區段的JM結構域包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接酶結合位點。當MET14外顯子或其側翼內含子的位點突變或缺失時可影響剪接序列，從而使前信使核糖核酸（mRNA）在剪接過程中發生MET14外顯子跳躍，導致Y1003和c-Cbl的結合位點缺失使受體的泛素化降低，從而導致MET蛋白降解，MET信號持續激活，最終導致腫瘤的發生發展。

研究發現，MET基因異常主要發生在實體瘤中，而且不同腫瘤中其發生率和異常類型還有差異，詳見下圖。因此，MET被認為是腫瘤藥物研發的潛力靶點。

來源：丁香園腫瘤時間

目前，全球已批準5款高選擇性MET抑制劑，詳見下表。這五款藥物均被批準用于治療NSCLC，不過強生的Rybrevant是一款EGFR/MET靶向雙抗，另外4款均是小分子化藥。除了這5款藥物，全球還批準了幾款包括MET靶點在內的多靶點激酶抑制劑，如克唑替尼、卡博替尼、恩莎替尼。

此外，目前全球還有多款在研MET抑制劑，詳見下表。在研MET抑制劑主要被開發用于治療實體瘤，而且其藥物類型比較多樣，包括化藥、單抗、雙抗、三抗和抗體偶聯藥物（ADC）。研發進度上，浦潤奧生物的伯瑞替尼、正大天晴的安奈克替尼和正大天晴/賽林泰的Envonalkib進展較快，均已經申請上市。其中浦潤奧生物的伯瑞替尼是一款高選擇性MET抑制劑，其用于治療MET外顯子14跳變的局部晚期或轉移性NSCLC的上市申請正在國內接受優先審查。

總結

整體來看，近年來MET賽道進入收獲期，自2020年以來多款高選擇MET抑制劑獲批上市，伯瑞替尼等三款藥物已申報上市，幾十款在研藥物進入臨床試驗階段。此外，MET賽道出現百花齊放局面，藥物類型比較多元化。期待未來有更多MET抑制劑獲批上市，造福廣大實體瘤患者。