和黃醫(yī)藥索樂匹尼布中國關(guān)鍵3期臨床達(dá)主要終點(diǎn)，淺談Syk抑制劑研發(fā)進(jìn)展

8月21日，和黃醫(yī)藥宣布，Syk抑制劑索樂匹尼布探索用于治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的中國關(guān)鍵性3期研究ESLIM-01已達(dá)到持續(xù)應(yīng)答率這一主要終點(diǎn)以及所有的次要終點(diǎn)。和黃醫(yī)藥計(jì)劃于2023年年底左右提交新藥上市申請。

索樂匹尼布是一種新型、高選擇性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑，每日一次口服用藥，擬用于治療血液惡性腫瘤和自身免疫性疾病。索樂匹尼布于2022年1月獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）納入突破性治療品種，用于ESLIM-01研究所探索的適應(yīng)癥。除了免疫性血小板減少癥外，索樂匹尼布用于治療溫抗體性自身免疫性溶血性貧血和惰性非霍奇金淋巴瘤的研究也在進(jìn)行中。

(資料圖片僅供參考)

本次達(dá)到主要終點(diǎn)的ESLIM-01研究是一項(xiàng)在中國開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗(yàn)，共納入188名既往接受過至少一種治療的慢性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者。研究于2022年12月完成患者入組。該試驗(yàn)成功達(dá)到了其主要終點(diǎn)，即與接受安慰劑治療的患者相比，接受索樂匹尼布治療的患者持續(xù)應(yīng)答率取得了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，包括總體應(yīng)答率和安全性在內(nèi)的所有次要終點(diǎn)也已達(dá)到。該試驗(yàn)完整的研究數(shù)據(jù)將提交于近期的學(xué)術(shù)會議上發(fā)表。

此前，索樂匹尼布的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)已于2021年美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布，并于2023年6月發(fā)表于《柳葉刀-血液病學(xué)》（The Lancet Haematology）。這項(xiàng)中國1/2期研究結(jié)果顯示，索樂匹尼布為經(jīng)治的免疫性血小板減少癥患者帶來快速且持久的血小板計(jì)數(shù)改善。在接受每日一次300mg的2期臨床試驗(yàn)推薦劑量（RP2D）的20名患者中，16名（80%）出現(xiàn)應(yīng)答，8名 (40%) 患者出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答。截至整個研究的24周內(nèi)，僅一例出現(xiàn)3級或以上治療期間不良事件。支持在中國啟動III期研究。

Syk激酶及其介導(dǎo)的信號通路

蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosinekinase，PTK）是一類能夠催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，依據(jù)是否存在于細(xì)胞膜受體，劃分為非受體型和膜受體型。Syk激酶（Spleen tyrosine kinase，脾酪氨酸激酶）與同源物ZAP-70均為是胞漿非受體型PTK，廣泛表達(dá)于B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和血小板等造血細(xì)胞。其中，在B細(xì)胞領(lǐng)域進(jìn)行的Syk激酶相關(guān)研究較為深入。

Syk分子量約72kDa，定位在染色體 9q22上，兩個串聯(lián)的N端SH2（SRC同源性2）結(jié)構(gòu)域和一個C末端酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，通過A、B接頭區(qū)域連接，域間A位于2個SH2結(jié)構(gòu)域之間，域間B位于SH2結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域之間。Syk 蛋白缺乏肉豆蔻酰化位點(diǎn)，因此不直接附著在細(xì)胞膜上。

Syk，屬B細(xì)胞受體范疇，磷酸化被激活后，進(jìn)一步磷酸化多個下游及相關(guān)信號通路，如控制細(xì)胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纖維肉瘤激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路；控制細(xì)胞存活以及細(xì)胞因子釋放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T細(xì)胞的Ca2+-核因子（NFAT）信號通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路。

Syk不僅在免疫受體信號中扮演至關(guān)重要的角色，同時(shí)還調(diào)節(jié)其他不同的生物功能，包括細(xì)胞的黏附、增殖、破骨細(xì)胞成熟、血小板活化等方面。近年來 Syk 在血液腫瘤、自身免疫、炎癥疾病等方向已經(jīng)成為極具吸引力的藥物靶標(biāo)。

Syk抑制劑賽道競爭

鑒于 B 細(xì)胞受體信號在多種疾病中的重要的作用， Syk 抑制劑研究已日益引起人們的注意，小分子 Syk 抑制劑在近幾年得到了快速的發(fā)展，隨著進(jìn)入臨床的藥物不斷增多，多個小分子 Syk 抑制劑已展現(xiàn)出開發(fā)潛力。截至目前，全球范圍僅有福坦替尼這一款SYK抑制劑獲批上市，用于免疫性血小板較少癥，其他處于臨床階段的在研SKY小分子抑制劑約有15個左右，適應(yīng)癥的探索主要集中在血液腫瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病這三大方向。

福坦替尼（Fostamatinib）

福坦替尼是首 個被批準(zhǔn)上市的適用于免疫性血小板減少癥患者的口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑。脾酪氨酸激酶對細(xì)胞增生、分化、免疫調(diào)節(jié)，以及細(xì)胞吞噬過程中的細(xì)胞骨架重組都具有重要作用。當(dāng)TPO-RA刺激血小板產(chǎn)生并在疾病中被破壞時(shí)，福坦替尼通過保護(hù)血小板免受破壞而發(fā)揮作用。美國FDA的批準(zhǔn)主要基于兩項(xiàng)平行多中心、安慰劑對照的隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)FIT1、FIT2和一項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)FIT-3。在接受治療之前，患者的平均基線血小板水平為16 x 109/L。試驗(yàn)結(jié)果表明：在接受治療14周以后，福坦替尼組有18%的患者血小板水平能夠穩(wěn)定在50 x109/L以上，對照組僅有2%。在接受治療后12周內(nèi)，福坦替尼組有43%的患者血小板水平可達(dá)到50 x109/L以上，對照組僅有14%。

Cerdulatinib

Cerdulatinib是一種研究性口服雙脾酪氨酸激酶（Syk）和janus激酶（JAK）抑制劑，能夠特異性抑制兩種涉及某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病的關(guān)鍵細(xì)胞信號通路。目前已有充分的理由在B細(xì)胞惡性腫瘤中抑制Syk（B細(xì)胞受體通路）和JAK（細(xì)胞因子受體），這兩個靶點(diǎn)均表現(xiàn)出會促進(jìn)癌細(xì)胞生長和存活。此外，臨床前數(shù)據(jù)表明Syk和JAK在PTCL腫瘤存活中扮演重要角色。2018年，F(xiàn)DA授cerdulatinib治療外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的孤兒藥資格認(rèn)定。一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期研究探索了SYK抑制劑Cerdulatinib在PTCLs和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者中的療效，研究結(jié)果顯示在PTCLs隊(duì)列的45例中ORR為35%、CR率為31%。

IC-265

IC-265是一種由高度選擇性且強(qiáng)效的Syk酪氨酸激酶抑制劑組成的滴眼液，不僅具有廣泛的抗炎功效，還具有減輕過敏性結(jié)膜炎體征方面的療效。IC-265由IACTA公司開發(fā)，兆科眼科獲得該藥在大中華區(qū)及若干東南亞地區(qū)開發(fā)、制造及銷售獨(dú)家許可。目前，IC-265治療過敏性結(jié)膜炎的2期臨床試驗(yàn)已完成。此外，IC-265還擬開發(fā)治療干眼癥和葡萄膜炎。

結(jié)語

福坦替尼的獲批增強(qiáng)了人們對 Syk抑制劑研發(fā)的信心，但其存在的低選擇性引起的劑量毒 性等問題日益暴露，選擇性高和耐受性好的新2一代 Syk 抑制劑的開發(fā)迫在眉睫。另外針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等適應(yīng)證臨床試驗(yàn)的紛紛失利，人們開始思考是否僅抑制 Syk 不能產(chǎn)生足夠的療效，因此 Syk 抑制劑開發(fā)的一個新方向是雙靶點(diǎn)抑制劑，如 Syk/JAK 雙靶點(diǎn)抑制劑在自身免疫性疾病中運(yùn)用前景廣闊、 Syk/FLT3 雙靶點(diǎn)抑制劑對FTL3突變的白血病極具治療潛力。同時(shí)組合療法也是提升療效的重要策略，例如 Syk 抑制劑與 BTK、PI3Kδ 等抑制劑的聯(lián)用，其在臨床上初步顯示出較強(qiáng)的抑制腫瘤效果以及不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢，這對 Syk 抑制劑的進(jìn)一步開發(fā)具有重要意義。

參考來源

1.各公司官網(wǎng)

2.Liu X,Zhou H,Hu Y,Yin J,Li J,Chen W,Huang R,Gong Y,Luo C,Mei H,Ding B,Gu C,Sun H,Leng Y,Ji D,Li Y,Yin H,Shi H,Chen K,Wang J,Fan S,Su W,Yang R.Sovleplenib(HMPL-523),a novel Syk inhibitor,for patients with primary immune thrombocytopenia in China:a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 1b/2 study.Lancet Haematol.2023 Apr 4:S2352-3026(23)00034-0.

3.FEBS Letters 584 （2010） 4933–4940. doi:10.1016/j.febslet.2010.08.006

4.《小分子脾酪氨酸激酶抑制劑臨床研究進(jìn)展》藥學(xué)進(jìn)展