大環(huán)內(nèi)酯（Macrolides）類抗生素藥物綜述

抗生素或抗菌藥物

抗菌藥物（antibacterial drugs）來源于細菌、霉菌，或者通過化學(xué)的從頭合成（de novo synthesis）制備。從技術(shù)上講，“抗生素（antibiotics）”僅指那些源自細菌或霉菌的抗菌劑，但通常與“抗菌藥物（antibacterial drugs，或antibacterials）”同義使用。

(相關(guān)資料圖)

抗生素有許多作用機制，包括：抑制細胞壁合成、增加細胞膜通透性、干擾蛋白質(zhì)合成、核酸代謝和其他代謝過程（如葉酸合成）。

許多抗生素在化學(xué)上是相關(guān)的，因此可以分為幾類。盡管每一類藥物都具有結(jié)構(gòu)和功能相似性（例如青霉素和頭孢霉素都含有β-內(nèi)酰胺四元環(huán)），但它們通常具有不同的藥理學(xué)和活性譜。常見的抗生素大致可以分為以下幾類：

?青霉素類（Penicillins）：包括苯氧甲基青霉素phenoxymethylpenicillin、氟氯西林flucloxacillin和阿莫西林amoxicillin等。

?頭孢菌素類（Cephalosporins）：包括頭孢克洛cefaclor、頭孢羥氨芐cefadroxil和頭孢氨芐cefalexin等。

?四環(huán)素類（Tetracyclines）：包括四環(huán)素tetracycline、多西環(huán)素doxycycline和賴甲環(huán)素lymecycline等。

?氨基糖苷類（Aminoglycosides）：包括慶大霉素gentamicin和妥布霉素tobramycin等。

?大環(huán)內(nèi)酯類（Macrolides）：包括紅霉素erythromycin、阿奇霉素azithromycin和克拉霉素clarithromycin。

?克林霉素類（Clindamycin）

?磺胺類（Sulfonamides）和甲氧芐啶（trimethoprim）：例如復(fù)方新諾明co-trimoxazole。

?甲硝唑（Metronidazole）和替硝唑（tinidazole）。

?喹諾酮類（Quinolones）：包括環(huán)丙沙星ciprofloxacin、左氧氟沙星levofloxacin和諾氟沙星norfloxacin。

?呋喃妥因（Nitrofurantoin）

?糖肽和脂糖肽（Glycopeptides and lipoglycopeptides）：例如萬古霉素vancomycin。

這篇文章將重點介紹大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的內(nèi)容。

大環(huán)內(nèi)酯抗生素概念及紅霉素

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是處方最廣泛的抗菌藥物類別之一，對多種細菌具有活性。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物自 1950 年代就已問世，并在那個時候證明在治療輕微和嚴(yán)重的細菌感染方面都非常成功。

所謂的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包含幾個關(guān)鍵詞：首先是“抗生素”，應(yīng)該具有抗細菌的生物活性；其次是“內(nèi)酯”，應(yīng)該具有酯結(jié)構(gòu)，而且是內(nèi)酯，也就是說產(chǎn)生酯鍵的羧基和羥基來自于同一分子，即環(huán)狀酯；最后是“大環(huán)”，通常將八元環(huán)以上的內(nèi)酯分子稱作大環(huán)內(nèi)酯。大環(huán)可包含氨基氮、酰胺氮（但應(yīng)與環(huán)肽區(qū)別）、噁唑環(huán)或噻唑環(huán)。苯環(huán)被排除在外，以區(qū)別于單寧。內(nèi)酰胺也被排除在外（內(nèi)酰胺抗生素如安沙美辛類Ansamycins）。

大環(huán)內(nèi)酯類是一類天然產(chǎn)物，由一個大的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)組成，大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物含有通過糖基鍵連接到內(nèi)酯環(huán)的氨基糖和/或中性糖部分，通常是cladinose（紅霉糖）和desosamine（去氧糖胺），可以連接到該環(huán)上。最常見的內(nèi)酯環(huán)通常為 12、14、15 或 16 元。大環(huán)內(nèi)酯類屬于聚酮類（Polyketide）天然產(chǎn)物。一些大環(huán)內(nèi)酯具有抗生素或抗真菌活性并用作藥物。大環(huán)內(nèi)酯類是抑菌劑，因為它們抑制或抑制細菌生長而不是完全殺死細菌。

第一個獲得批準(zhǔn)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物是紅霉素（Erythromycin，14元大環(huán)內(nèi)酯），于1952年上市。紅霉素被廣泛用于治療各種感染，包括由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的感染。

它有多種給藥形式，包括靜脈內(nèi)、局部和滴眼液。以紅霉素為活性物質(zhì)的抗生素藥品包括Aktipak（中度痤瘡）, Apo-Erythro-S（下呼吸道感染，例如肺炎、百日咳、白喉；性傳播感染，例如梅毒和衣原體；皮膚感染，包括痤瘡；上呼吸道感染，如鼻竇炎和咽炎）, Benzamycin（尋常痤瘡）, E.E.S.（多種細菌感染）, Ery（軍團病、非淋球菌性尿道炎、性病性淋巴肉芽腫、百日咳等）, Ery-tab, Eryc（多種細菌感染）, Erygel（痤瘡）, Eryped（多種細菌感染）, Erythro（肺炎、皮膚病（痤瘡和酒渣鼻）、牙膿腫和性傳播感染）, Erythrocin（多種細菌感染）等。

大環(huán)內(nèi)酯抗生素作用機制

細菌為了復(fù)制，需要特定的蛋白質(zhì)合成過程，這個過程由核糖體蛋白實現(xiàn)。 紅霉素的作用機制，從根本上說就是阻斷細菌的蛋白質(zhì)生物合成過程，這種機制屬于抗生素抵抗細菌的三大武器之一。具體來說，紅霉素通過結(jié)合50S核糖體亞基的23S 核糖體RNA來抑制蛋白質(zhì)合成。它通過抑制蛋白質(zhì)合成過程中的轉(zhuǎn)肽（transpeptidation）/易位（translocation）步驟，以及抑制 50S 核糖體亞基的組裝，來阻斷細菌蛋白質(zhì)的生物合成， 從而中斷細菌對宿主的感染。包括紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類藥物對于細菌核糖體的強親和力，使它們具有廣譜抗菌活性的關(guān)鍵原因。

大環(huán)內(nèi)酯抗生素發(fā)展歷程

一般來說，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要對革蘭氏陽性菌有活性，對革蘭氏陰性菌的活性有限。大環(huán)內(nèi)酯類對葡萄球菌、鏈球菌和雙球菌革蘭氏陽性菌以及某些革蘭氏陰性球菌（如淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌、百日咳博德特氏菌和腦膜炎奈瑟菌）非常有效。此外，它們對各種支原體也非常有效。由于它們與真核核糖體結(jié)合的親和力低，因此它們對真核生物的活性非常低。

盡管第一代大環(huán)內(nèi)酯類顯示出優(yōu)異的抗菌活性，但它們普遍較差的生物利用度、不可預(yù)測的藥代動力學(xué)和在胃酸性 pH 值下的低穩(wěn)定性。這促使人們早期尋找具有改進性能的新衍生物。這導(dǎo)致了第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的產(chǎn)生，它們是第一代天然產(chǎn)物的半合成衍生物。五種紅霉素衍生物相繼獲批上市：克拉霉素（Clarithromycin）、地紅霉素（dirithromycin）、羅紅霉素（roxithromycin）、氟紅霉素（flurithromycin）和阿奇霉素（Azithromycin）。其中克拉霉素和阿奇霉素在世界范圍內(nèi)銷售量很大，而地紅霉素、氟紅霉素和羅紅霉素的銷售則沒有前兩者突出。屬于第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥物還包括Miokamycin、羅他霉素(rokitamycin) 和替米考星 (Tilmicosin，獸藥)。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第二代衍生物均提高了口服生物利用度，并延長了血漿半衰期，使口服劑量減少至每天一次或兩次。由于相對于母體化合物紅霉素具有更高的親脂性，這些化合物還表現(xiàn)出增強的組織滲透性，因此對治療流感嗜血桿菌等細胞內(nèi)病原體更有效。

然而相對于第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，第二代化合物并未能夠提高對革蘭氏陽性菌的活性。它們之所以被選中進行開發(fā)，主要是因為它們增強了藥代動力學(xué)特性，特別是能夠在肺組織內(nèi)積累到高水平。克拉霉素還與其他抗生素聯(lián)合使用，用于治療由幽門螺桿菌引起的胃潰瘍，以及由鳥分枝桿菌復(fù)合群引起的與艾滋病相關(guān)的呼吸道感染。

雖然第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物在改善藥代動力學(xué)和耐酸性方面表現(xiàn)出了進步，但它們?nèi)匀幻鎸股氐奶熳痔柼魬?zhàn)：耐藥性。隨著大環(huán)內(nèi)酯耐藥性問題愈發(fā)嚴(yán)峻 (耐藥性問題不僅針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其它類型的抗生素同樣受到耐藥性的困擾)，這促使研究者開發(fā)下一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物來對抗大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株。這一努力產(chǎn)生了第三代大環(huán)內(nèi)酯類藥物，稱為酮內(nèi)酯（ketolides），其中內(nèi)酯環(huán)中的 3-酮基取代了紅霉素中存在的 紅霉糖cladinose。 此外，幾乎所有的酮內(nèi)酯都包含一個稠合的 11,12-環(huán)氨基甲酸酯，以及一個連接到內(nèi)酯環(huán)不同位置的烷基-芳基側(cè)鏈。第三代大環(huán)酮內(nèi)酯類抗生素包括泰利霉素（Telithromycin）、喹紅霉素（Cethromycin）和索利霉素（Solithromycin）。

當(dāng)今市場上唯一的第三代大環(huán)內(nèi)酯是泰利霉素（Telithromycin），商品名為 Ketek^?。它用于治療輕度至中度嚴(yán)重程度的社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia）。在出現(xiàn)重大安全問題后，美國食品和藥物管理局于 2007 年初大幅限制了該藥物的批準(zhǔn)用途（酮內(nèi)酯泰利霉素表現(xiàn)出罕見但嚴(yán)重的不可逆肝毒 性，稱為“Ketek 效應(yīng)”。這就是泰利霉素的使用受到限制并導(dǎo)致制藥公司專注于提高大環(huán)內(nèi)酯類藥物安全性的原因）。另一種與泰利霉素具有相似活性的酮內(nèi)酯類藥物喹紅霉素（cethromycin）在 2009 年被 FDA 拒絕批準(zhǔn)。索利霉素（Solithromycin）目前正在進行 III 期臨床試驗，并且似乎是最有前途的酮內(nèi)酯。

這些酮內(nèi)酯對需氧性革蘭氏陽性菌具有出色的活性，包括耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌菌株。 此外，它們對某些需氧性革蘭氏陰性菌（例如卡他莫拉氏菌和流感嗜血桿菌）表現(xiàn)出良好的活性。與被認為是時間依賴性殺菌劑的大環(huán)內(nèi)酯類不同，酮內(nèi)酯顯示出濃度依賴性殺滅作用。 除了上述三種酮內(nèi)酯外，還開發(fā)了其他酮內(nèi)酯化合物，但迄今為止沒有一種引起太多關(guān)注。

大環(huán)內(nèi)酯抗生素抗藥性

大環(huán)內(nèi)酯抗生素的抗藥性主要表現(xiàn)在抗生素藥物的親和力降低。這主要是通過兩大機制產(chǎn)生的：1）細菌核糖體或抗生素分子的被修飾；2）由于膜滲透性的改變或者外排泵表達，導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥物從細菌細胞中流出。

外排蛋白主要屬于 Mef 和 Msr 家族；核糖體修飾機制包括核糖體 23S rRNA 或核糖體大亞基蛋白；藥物失活機制包括磷酸轉(zhuǎn)移酶對糖的 2"-羥基的磷酸化和大環(huán)內(nèi)酯的酯酶水解（開環(huán)）。關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯抗生素耐藥性的深度閱讀，可以參見這方面的綜述文章。

大環(huán)內(nèi)酯抗生素的臨床藥理學(xué)

討論大環(huán)內(nèi)酯類藥物的臨床藥理學(xué)時，必須考慮以下因素：

?大環(huán)內(nèi)酯類藥物與他汀類藥物（降膽固醇和低密度脂蛋白藥物）相互作用會增加肌病的風(fēng)險。

?服用其他可延長 QT 間期（QT間期是描述心電圖波形中，Q波開始到T波結(jié)束的時間，該電位變化時間近似于從心室開始收縮到結(jié)束舒張的時間。QT間期過長或過短可能代表心律異常和心源性猝死的風(fēng)險較高）的藥物（例如氟喹諾酮類、抗精 神病藥、選擇性血清素再攝取抑制劑SSRIs、奎 寧和胺 碘酮）的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

?大環(huán)內(nèi)酯類藥物會增加服用華法 林（又稱Coumadin^?，有助于防止血栓的形成）的患者出血的風(fēng)險。

?與早期的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如紅霉素）相比，后來的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如克拉霉素）的不良反應(yīng)較少。

?大環(huán)內(nèi)酯類藥物通常與青霉素一起用于治療肺炎。大環(huán)內(nèi)酯類涵蓋青霉素不起效的非典型生物，例如軍團菌和支原體。

?大環(huán)內(nèi)酯類藥物通常與其他抗菌藥物（如阿莫西林和奧美拉唑）一起用于治療幽門螺桿菌感染。

?對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物有過敏史的患者不應(yīng)使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物通常用作對青霉素過敏的患者的替代品。

?紅霉素具有促胃動力作用，這是其胃腸道副作用更為明顯的部分原因。

?大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要通過肝途徑清除。嚴(yán)重肝功能不全患者需慎用。腎功能不全患者可能需要減少劑量，因為少量大環(huán)內(nèi)酯需要通過腎途徑清除。

?紅霉素和克拉霉素（但不包括阿奇霉素）抑制細胞色素P450 3A4酶 (CYP3A4)，從而影響多種藥物的代謝。它們對 CYP3A4 的影響導(dǎo)致了對上述華法 林和他汀類藥物的影響。

?紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物會被胃酸滅活，這意味著它們的口服制劑以腸溶劑或更穩(wěn)定的酯的形式提供。

參考資料：

[1] Kanazawa, S. et al. The effects of grapefruit juice on the pharmacokinetics of erythromycin. Eur J Clin Pharmacol. 2001 , 56, 799-803.

[2] NIH StatPearls: Erythromycin

[3] Champney, W. S. et al. Macrolide antibiotics inhibit 50S ribosomal subunit assembly in Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 1995, 39, 2141-2144.

[4] Champney, W. S. et al. Inhibition of 50S ribosomal subunit assembly in Haemophilus influenzae cells by azithromycin and erythromycin. Curr Microbiol. 2002, 44, 418-424.

[5] DA Approved Drug Products: Ery-Ped (erythromycin ethylsuccinate) granules for oral suspension.

[6] Dinos, G. P. The macrolide antibiotic renaissance. Br J Pharmacol. 2017, 174, 2967-2983.

[7] B?ttger, E. C. et al. Structural basis for selectivity and toxicity of ribosomal antibiotics. EMBO Rep. 2001, 2, 318–323.

[8] Rodvold, K. A. Clinical pharmacokinetics of clarithromycin. Clin Pharmacokinet. 1999, 37, 385–398.

[9] Alvarez-Elcoro, S. et al. Antimicrobial macrolides in clinical practice. In: Omura S (ed). Macrolide Antibiotics, Chemistry, Biology and Practice, 2nd edn. Academic press: Orlando, FL, 2002, pp. 363–402.

[10] Hardy, D. J. et al. Clarithromycin, a unique macrolide. A pharmacokinetic, microbiological, and clinical overview. Diagn Microbiol Infect Dis. 1992, 15, 39–53.

[11] Haefner, M. et al. Clarithromycin, rifabutin and clofazimine for treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS patients. Clin Drug Investig. 1999, 17, 171–178.

[12] Katz, L. et al. Translation and protein synthesis: macrolides. Chem Rev. 2005, 105, 499–528.

[13] Fernandes, P. et al. The solithromycin journey—it is all in the chemistry. Bioorg Med Chem. 2016, 24, 6420–6428

[14] Farrell, D. J. et al. Antimicrobial activity of solithromycin against serotyped macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae isolates collected from U.S. medical centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother. 2015, 59, 2432–2434.

[15] Woosley, L. N. et al. CEM-101 activity against Gram-positive organisms. Antimicrob Agents Chemother. 2010, 54, 2182–2187.

[16] Fyfe, C. et al. Resistance to macrolide antibiotics in public health pathogens. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016, 6 pii: a025395.

[17] (a) Miklasińska-Majdanik, M. Mechanisms of Resistance to Macrolide Antibiotics among Staphylococcus aureus. Antibiotics 2021, 10, 1406; (b) Leclercq, R. Mechanisms of Resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and Their Clinical Implications. Clinical Infectious Diseases, 2002, 34, 482–492; (c) Dinos, G. P. The macrolide antibiotic renaissance. British Journal of Pharmacology. 2017, 174, 2967–2983.

[18] Macrolides Pharmacology! Pharmafactz.com. 09, 11, 2020.