世界焦點！Cell子刊：這個負責酒精代謝的基因，有助于延長壽命

眾所周知，喝酒有害健康，許多研究表明，酒精（乙醇）是一種致癌物，喝酒與包括癌癥在內的一系列傷害和疾病有關。我們在喝酒后，酒精進入體內，首先被肝 臟中的乙醇脫氫酶（ADH）轉化為乙醛，乙醛被乙醛脫氫酶（ALDH）轉化為乙酸，乙酸最終被轉化為二氧化碳和水。

通常情況下，人們的ADH酶活性相差不大，而ALDH酶活性則差別較大，因此，ALDH活性是酒量主要決定因素。增加ALDH酶活性能夠加速酒精代謝的有毒的中間產物乙醛的轉化，減少飲酒對身體的傷害。

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那么，增加ADH酶活性會有什么益處呢？一項最新研究顯示，增加乙醇脫氫酶1（ADH-1）活性可延長壽命。

近日，美國弗吉尼亞大學的研究人員在 Cell 子刊 Current Biology 上發表題為：Increased alcohol dehydrogenase 1 activity promotes longevity（增加乙醇脫氫酶1活性可延長壽命）的研究論文。

該研究發現了由乙醇脫氫酶（ADH）介導的抗衰老反應（簡稱AMAR），這種酒精代謝相關的酶在多種長壽秀麗隱桿線蟲模型中被激活，并且是長壽表型所必須的。不僅如此，ADH-1同源物在禁食小鼠和人類（多項研究表明禁食促進長壽）中同樣被誘導，表明ADH-1在廣泛的物種中發揮抗衰老效應。

這項研究提示我們，ADH-1可能是一個十分重要的抗衰老干預靶點，可以之為核心開發全新的抗衰老療法。

近年來，全球老齡化程度加劇，抗衰老研究成為了世界生命科學領域關注的前沿和熱點。在過去的幾十年里，科學家們一直在努力破解人類衰老的秘密，與衰老相關的信號分子被相繼發現，并以此衍生了多種抗衰老療法。

然而，這些衰老相關因子大多是上游信號樞紐（如mTOR）或中間轉錄因子（如FOXO/DAF-16），目前尚不清楚是否有下游效應物對長壽是必要且充分的。具有強大抗衰老作用的下游效應物有助于揭示決定衰老速度的基本機制，并且可能是更安全、更有效的抗衰老靶標。

發掘這種長壽的下游效應物的一個十分有吸引力的方法是研究在多種促長壽條件下負責激活抗衰老程序的轉錄因子（TFs），其中一個突出的抗衰老TF是轉錄因子EB（TFEB）。在研究衰老的模式生物——秀麗隱桿線蟲（C. elegans）中，TFEB的同源物為HLH-30。

多項研究顯示，激活HLH-30可以延長線蟲壽命并減少衰老相關的生物標志物。此外，有研究表明，作為自噬和溶酶體生物發生的主要調節因子，HLH-30通過激活自噬來延長健康和壽命，而自噬被認為是生物體長壽所普遍必須的。

在這項最新研究中，研究團隊在mxl-3突變的長壽線蟲模型（以下簡稱：mxl-3線蟲）發現了與上述研究不同的新現象：

由mxl-3驅動的長壽需要HLH-30的活性，而HLH-30是自噬的主要調節因子，研究團隊首先假設HLH-30通過激活自噬促進了mxl-3線蟲的長壽。但與預期相反，研究團隊發現自噬在mxl-3線蟲中沒有被激活。在這些擁有長壽表型的mxl-3線蟲中，自噬和溶酶體活性都不是必需的。簡而言之，mxl-3線蟲的壽命依賴于HLH-30，但不依賴于自噬。

ADH-1對于延長壽命和健康壽命是必要和充分的

與此同時，研究團隊意外地發現，編碼酒精脫氫酶ADH-1的基因在mxl-3線蟲和其他依賴于HLH-30的長壽線蟲模型中被誘導，包括熱量限制（eat-2突變體）、胰島素信號缺乏（daf-2缺陷）和生長受限（mTOR抑制）。

更重要的是，ADH-1基因對于所有這些抗衰老干預的長壽表型都是必要的，并且過表達ADH-1就足以延長秀麗隱桿線蟲的壽命。進一步的研究表明，ADH-1通過代謝有毒的甘油來延長壽命，這種有害物質會隨著年齡的增長而不斷積累。

ADH-1通過阻止促進衰老的代謝物甘油的積累來延長壽命

最后，研究團隊還提出證據表明，ADH-1的抗衰老能力可能在物種之間是高度保守的，具有從低等生物到高等動物的廣泛性。例如，ADH-1過表達也可以延長酵母的壽命，ADH-1直系同源物在熱量受限的小鼠和人類中同樣被誘導。

ADH-1在熱量限制下被誘導激活，并足以延長酵母的壽命

總而言之，這項研究發現，與酒量相關的酒精脫氫酶ADH-1是促進長壽的下游效應物，其激活足以延長從酵母到人類的健康壽命和最終壽命。這提示我們，ADH-1可能是一個十分重要的抗衰老干預靶點，可以以之為核心開發全新的抗衰老療法。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cub.2023.01.059