2014年，大名鼎鼎的默沙東美國實驗室組織了一場為業界所高度關注的miRNA檢測平臺性能驗證試驗，前來參加的都是些赫赫有名的主流商用平臺。而在眾多大咖級參與平臺中，一款來自新加坡某實驗室的"mSMRT-qPCR"平臺顯得是那么默默無聞?？墒牵炞C結果卻讓所有人大吃一驚。"mSMRT-qPCR"表現遠優于參與驗證的其它平臺，它所擁有的突破性技術，震驚了業界。
圖1.不同平臺性能對比。
"mSMRT-qPCR"的故事，要從本世紀初的一項發現開始說起。2001年，耶魯大學生物學家弗蘭克·斯萊克（Frank Slack，現任哈佛醫學院BIDMC醫療中心病理系教授、哈佛醫學院RNA醫學重大計劃項目主任）首 次在人體內發現miRNA，全球關于miRNA的研究由此肇始，方興未艾。
(資料圖)
miRNA，全名microRNA，即微小核酸，是大約20個堿基長短的分子，在細胞生長和發育過程中起多種作用，包括調控細胞的發育、分化、凋零、繁殖等。
2002年，朱興奮教授從哈佛大學醫學院回到新加坡，擔任新加坡國立大學生物化學系主任，并組建了東南亞第一個qPCR核酸檢測實驗室。當時的新加坡，生物醫藥產業開始迅速崛起，作為產業規劃的核心學術專家，朱興奮教授也參與到了新加坡的生物產業布局中。由此，新加坡加速成長為亞洲最大的生物醫藥產業中心之一。2003年，朱興奮在開發登革熱病毒RNA檢測技術過程中，發明了莖環結構的引物設計，可極大提高血液中RNA的檢測靈敏度。這一發現，無疑大大推進了RNA檢測技術的發展。
01 兩位科學家的首 次相遇
在當時，世界范圍內的癌癥治療、基因技術等領域收獲了多項突破性進展。格列衛成功問世，慢性骨髓性白血病（CML）患者服藥后的五年生存率從30%提高到89%。自1990年啟動的人類基因組計劃，剛剛宣告完成了DNA全序列的測定。
新加坡國立大學讀大二的周礪寒，在朱興奮的課堂上了解到分子診斷技術及其廣闊前景。世界各地的醫學與科技人士都在熱議，醫療科技革新的偉大時代已經到來。在這樣令人振奮的時刻，一個嶄新又偉大的新世界浮現在了周礪寒的眼前。隨之，周礪寒以本科生身份申請進入了朱教授實驗室。
彼時的他還不知道，就像基因泰克的科恩和伯耶，三年后，他會在這個實驗室遇到在此攻讀博士的鄒瑞陽。他們倆會因為miRNA結緣，日后將共同走上創業之路。
2008年，是技術開發的關鍵一年，剛剛來到新加坡國立大學攻讀博士的鄒瑞陽加入到了朱興奮的團隊中，與周礪寒一同并肩作戰。憑借著在生化工程領域的扎實積累，鄒瑞陽開發了一款miRNA引物設計的獨特算法，能夠大大提升引物設計效率，并在此基礎上，進一步推出了mSMRT-qPCR miRNA檢測技術平臺。
這項技術打開了miRNA應用轉化的全新領域，液體活檢的廣闊前景展現在了三位科學家的眼前。這個項目也獲得了來自新加坡科技發展局資金的有力支持。
"要讓更多的人從這項技術中受益！"三位科學家，一項先進的miRNA檢測技術，創業就成了自然而然，水到渠成的必由之路。
圖2.覓瑞的三位創始人：周礪寒博士、朱興奮教授、鄒瑞陽博士（從左到右）。
02 miRNA與癌癥早篩
他們為何選擇miRNA來進行癌癥早期篩查？
鄒瑞陽介紹，miRNA作為功能性分子，由細胞主動分泌進入外周循環系統，半衰期長達10小時甚至幾天，比DNA更加穩定。miRNA在癌癥進程中起著重要調控作用，與循環游離DNA及循環腫瘤DNA相比，外周循環系統的miRNA含量要高得多，對于早期癌癥的檢測靈敏度更好。此外，開展miRNA檢測所需的樣本量更少，拿覓瑞推出的胃癌早篩產品來說，3至5毫升血液即可滿足檢測要求；RT-PCR流程相比測序方法也更為簡便，僅3小時左右即可完成檢測。
從理論上說，miRNA是癌癥早篩理想的技術路徑，可是一項檢測技術要走出實驗室真正實現產業化卻并不容易。miRNA這個"小家伙"，非常短小，不易被核酸酶降解，可穩定存在于各類生物體液中，因而能被發現并檢測到。
但是，同樣因為短小，導致不同miRNA之間差異很小，甚至小到僅存在1 - 2個堿基的差別，因此如何識別并檢測到這種細微差異，是業內普遍感到頭疼的難題。然而，mSMRT-qPCR技術平臺可以在血液中高效、靈敏地檢測到它們，相對于其它平臺，性能提升一百倍以上；同時能夠精準捕捉到不同miRNA之間的細微差異，這也為下一步的產品轉化和商業推廣打下了堅實基礎。
圖3.覓瑞獨特的三引物設計。
03 "我們做的是me-first"
于是，2014年朱興奮教授帶領周礪寒博士與鄒瑞陽博士在新加坡正式成立了專注于miRNA技術研發與臨床轉化的生物高科技公司 -- 覓瑞MiRXES。
在癌癥檢測方面，覓瑞開發了首 款利用血液檢測胃癌的分子診斷試劑盒GASTROClearTM，并與新加坡國立大學高級副校長、國立大學醫學組織總裁楊啟源（Yeoh Khay Guan）教授合作，成功地開展了超過5000例的大規模臨床驗證。結果表明，該試劑盒針對I期胃癌的檢測靈敏度為87.5%，II期胃癌的檢測靈敏度為89.5%，NPV為99.5%。
2019年，該試劑盒通過新加坡衛生科學局HSA審批，成為全球首 款獲批的血液胃癌分子診斷產品。這是全球首 款經過大規模臨床隊列研究驗證的miRNA胃癌早篩試劑盒，標志著miRNA這一科學發現從此正式進入了臨床應用。
2020年，覓瑞聯合哈佛大學醫學院BIDMC醫學中心、新加坡國立大學、新加坡衛生科學局、美國強生等機構共同制訂了微小核酸國家標準（SS656），致力于引領并推動微小核酸診斷產業快速、規范地發展。覓瑞MiRXES也由此逐步成長為液體活檢領域的全球領導者。早在2016年，周礪寒和鄒瑞陽即帶著技術回到了中國，進一步加速了規?；a以及在中國市場的布局。
鄒瑞陽擔任了集團首 席技術官、執行總裁及中國區總裁，負責統籌全球的研發與產品轉化以及中國市場的整體戰略與管理。從埋頭干科研轉向創辦企業，鄒瑞陽的身份隨之發生轉變。
在他看來，做科研和創業本質并無差別，都是在試錯中不斷追求創新。工科出身的他，言談之間流露著嚴謹、理性的"科學家氣質"。在癌癥早篩的世界里，他心懷敬畏探索科學真理，一步步將科技成果轉化為實際應用，希望能夠讓更多人從中受益。
進入產業化階段，作為全球miRNA癌癥早篩行業的首 批開拓者，覓瑞并沒有太多的經驗可以參考，走的每一步都是"me-first"。鄒瑞陽與團隊面臨著種種挑戰，從上游研發、產品轉化、臨床注冊、生產及檢測流程、商業化模式等等都需要在實踐中不斷摸索與校正。
就拿IVD產品來說，它的轉化流程復雜、申報難度大，從研發到獲證至少需要3-5年的時間；近年來隨著更多創新產品的涌現，獲證門檻也隨之水漲船高?？朔刂靥魬鹬?，覓瑞建立了一整套完整周密的業務范式，逐漸顯現出先發優勢并奠定了較高的技術壁壘。目前，覓瑞已搭建起了完備的業務體系，在中國、新加坡、美國、日本及東南亞等多地展開了全球化運營。
04 運用系統性工程思維解決醫學問題
鄒瑞陽本科就讀于天津大學和南開大學聯合開設的分子科學與工程專業。那時的他，對于運用工程學改造生命充滿興趣，2007年代表天大首 次參加合成生物學頂級賽事"iGEM"，即一舉斬獲金獎。
"我們做的科研轉化歸根到底都是系統性工程問題。"鄒瑞陽表示，疾病診斷的臨床研究目的在于建立穩定的模型，用于癌癥等疾病的預測。醫學診斷涉及到的算法問題，與現在主流的AI算法相比數據量有限，解決這一問題的關鍵，就在于如何從海量的臨床樣本數據中，提煉出有關疾病發生與發展機制的精準洞察，并據此建立模型實現精準預測。
圖4.鄒瑞陽博士參加第十七屆國際基因組學大會。
除了在莖環結構引物設計、mSMRT-qPCR技術平臺等方面的獨特優勢外，覓瑞還組建了一支生信算法團隊，在癌癥、免疫類疾病、心血管疾病等各類疾病篩查與診斷的臨床研究中，建立了豐富的樣本數據庫，利用海量臨床數據開展生物信息學分析，開發疾病預測和預后模型的算法，并不斷迭代與優化，從而在真實的臨床應用場景中積累了豐富經驗，準確地解讀并校正出現的各種偏差，確保最終檢測結果更加可靠、穩定，真實地反映疾病的發生和進展。
與miRNA結緣，運用系統性工程思維解決醫學問題，鄒瑞陽直言自己是幸運的。十多年來，miRNA科研發展迅猛，miRNA的功能被不斷挖掘，他和科研團隊不停驗證新的想法。在微小的生命世界面前，他心懷敬畏，漸漸察覺人作為個體的渺??；同時，在認識到miRNA技術的無限應用潛力后，他與創業伙伴組建了覓瑞MiRXES，并立志要聚團隊之力，在這一領域做出一番成績。
05 科研和創業殊途同歸 - 都是要改變世界
"科研和創業的本質是殊途同歸的，都是要改變世界，所有的成功是建立在無數的試錯、失敗前提下的。"鄒瑞陽表示。在他看來創業的難度甚至更大，科研做不出來可以轉變課題方向，但創業則需要更加謹慎，注入更多的思考，對做選擇的能力要求更高。
謹慎不意味著按部就班，創新是覓瑞骨子里的基因，覓瑞扎根在miRNA技術賽道上，與全球合作伙伴開展miRNA應用的探索，通過創新來解決臨床需求，從而造福更多的人，改變世界。
圖5.覓瑞于2022年正式啟動CADENCE項目。
2022年7月，覓瑞正式啟動了全球首 個cfRNA結合cfDNA的跨國多中心多組學研究CADENCE，將在新加坡及中國等地建立跨國多中心前瞻性研究隊列，計劃入組12000例受試者，覆蓋肺癌、結直腸癌、胃癌等九大亞洲高發癌種。
"臨床研究證明，DNA檢測有良好的特異性，對癌細胞進行組織溯源有獨特優勢，結合miRNA的超高靈敏度這一特點，CADENCE項目將在多癌種早篩領域有重要建樹。" 鄒瑞陽說。
如今，覓瑞全球首 創的miRNA胃癌早篩試劑盒正在加速走進中國、日本等地的早篩市場。在中國，覓瑞目前正在開展胃癌早篩的前瞻性多中心隊列研究，計劃入組1萬人。未來三到五年，覓瑞還將推出結直腸癌、肺癌等癌癥早篩產品。
"我們將加強產品的可及性、簡化整體流程并把價格降低到可在全民中推廣的區間。"鄒瑞陽說，覓瑞將大力推動癌癥早篩的普及，尋求和政府共同開展公益早篩項目，并且通過和醫院體檢中心等開展合作，讓產品形成健康管理閉環，將癌癥攔截在早期。
（本文選自《癌癥早篩KOL100》系列專訪。該專欄旨在邀請國內外腫瘤領域的專家和企業領軍人物從"產、學、研、醫"的不同角度，分析癌癥早篩的技術路徑、臨床轉化和產業發展面臨的機遇和挑戰，為行業前行和百姓福祉指明方向。）
關鍵詞： miRNA mSMRT-qPCR mirxes
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