今日關注：ADC賽道熱度“狂飆”，這一次，我們沒有落后……

2023年，ADC賽道依舊火熱

2月24日，阿斯利康（AstraZeneca）/第一三共（Daiichi Sankyo）的第三代HER2 ADC藥物DS-8201（通用名：德曲妥珠單抗；商品名：Enhertu）在國內獲批上市，用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。這意味著，國內HER2-ADC將迎來變局時刻。

(相關資料圖)

2月27日，《華爾街日報》透露，輝瑞正在跟生物技術公司Seagen進行收購談判，金額高達300億美元，Seagen是全球ADC藥物領域先驅之一。去年《華爾街日報》就曾報道，默沙東考慮以超400億美元收購Seagen，只不過，最后似乎由于收購價格未達成共識，交易未能達成。默沙東最終選擇引進科倫博泰的ADC管線。

那么什么是ADC藥物，與傳統藥物相比，它有哪些優勢引得一眾MNC紛紛重倉？當前ADC領域又面臨哪些挑戰？國內這一賽道發展現狀如何？

歷經四代，共獲批15款藥物

ADC藥物，即抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate，ADC），是一種將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細胞毒 藥物的高活性相結合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用的藥物。其主要由抗體、連接子（linker）和毒素（即細胞毒 性小分子，payload）三部分組成。其主要作用機理是利用抗原與抗體的特異性，將細胞毒 藥物定向遞送到腫瘤病灶，具有超強的靶向腫瘤殺傷效果和能力。相比其他傳統化療藥物，ADC藥物的主要特點是對正常細胞的損傷較少，不會導致患者使用傳統化療藥后出現的高毒副作用。

除此之外，ADC藥物的智能還體現在：傳統化療藥物只針對高活躍癌細胞，而ADC藥物不僅可殺滅活躍度高的分裂期腫瘤細胞，也可以殺滅“潛伏”的休眠期腫瘤細胞或狡猾的腫瘤干細胞。因此，使用ADC藥物，更能降低癌癥復發轉移的風險。

由于ADC藥物能夠對腫瘤細胞進行精準打擊，因此有“魔法子 彈”之稱，這種新型療法的出現為包括乳腺癌在內的許多腫瘤患者帶來了新的治療選擇。

1913年，Paul Ehrlich首次提出ADC藥物的概念。2000年，首 個ADC藥物Mylotarg獲FDA批準上市；2020年前后，ADC產品的獲批上市迎來爆發期。如今，全球共有15款ADC藥物獲批上市。

已批準上市的ADC藥物

整理自公開資料

新一代ADC藥物開發方向

值得注意的是，從首 個ADC藥物上市到現在，ADC藥物已經經歷了四代發展。其中第一代ADC藥物主要由常規化療藥物通過不可切割的linker與小鼠來源的抗體偶聯而成，以Mylotarg為代表，其局限性為：免疫原性較強、linker不穩定，毒素在血漿中提前釋放導致嚴重的毒 性反應等；第二代ADC在第一代的基礎上進行了改進，選擇了與抗原親和力較高的抗體，從而減少與正常組織的交叉反應，并且進行人源化減少免疫原性；在payload方面選擇了效果更好的MMAE等，代表藥物有Kadcyla和Adcetris。第二代ADC藥物雖然有了較大程度的改進，但仍存在DAR不均一、藥物過多與抗體結合易引起抗體聚集、非特異性毒 性增加、耐藥性等問題；第三代ADC在第二代基礎上繼續改進，利用小分子毒素與人源單克隆抗體進行定點偶聯，DAR值更均一、并且有更多差異化的小分子毒物可以選擇。其代表藥物有Ambrx的ARX788和科倫博泰的A166。第三代ADC藥物仍存在腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及存在耐藥性等局限性。

第四代ADC藥物主要采用較高的DAR值（4-8）、中低活性的payload策略，對表面抗原低表達和高表達的腫瘤細胞都具有很好的療效。其代表藥物有Enhertu、Trodelvy和科倫博泰的SKB264。雖然以Enhertu（即大名鼎鼎的DS-8201）為代表的第四代ADC療效顯著，但仍有較大改進空間。新一代ADC藥物創新方向可通過對payload和linker的進一步優化，通過增強ADC穩定性，來提高毒素“利用率”，增加ADC療效，克服耐藥性等。

如以TLR激動劑、STING激動劑為payload的新一代ADC的研究。因TLR激動劑、STING激動劑這類分子可能激活全身非特異性免疫反應，單獨小分子成藥比較困難，而作為ADC的payload，與抗體偶聯，能夠激活固有免疫，還能介導獲得性免疫，實現將免疫抑制性的“冷腫瘤”變“熱”，增強免疫作用，解決傳統ADC藥物無法解決的治療難題，非常值得期待。目前國內外布局企業如下表所示。

免疫刺激ADC布局圖片

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ADC勇立潮頭，國內沒有落后

隨著更多藥企布局ADC領域以及藥物研發提速，目前更多ADC藥物的上市速度已越來越快。國內獲批上市的藥物有第一三共的Enhertu、羅氏的Kadcyla、輝瑞的Besponsa、榮昌生物的愛地希和吉利德的Trodelvy等。而國內ADC領域的產品和技術也越來越受國際認可。在2022年，國內已有多款ADC藥物實現“出海”。

2022年國內ADC藥物出海情況

圖片整理自公開資料

其中，2022年度，科倫博泰與默沙東先后達成了三項ADC藥物授權合作協議，分別為靶向TROP2的人源化單克隆抗體SKB264、靶向Claudin 18.2的第三代ADC SKB315，以及一次性將7款臨床前ADC打包授權給默沙東，一系列授權合作，引得業內紛紛圍觀，也給國內ADC行業注入了一劑強心針。

而今年以來，國內ADC藥物領域仍然交易不斷。2月13日，石藥集團子公司巨石生物宣布，與Corbus Pharmaceuticals達成協議，將其重組人源化抗Nectin-4抗體藥物偶聯物SYS6002在美國、歐盟國家、英國等開發及商業化獨家授權給Corbus。Corbus將支付750萬美元預付款，以及高達5.55億美元的銷售里程金等，合同總金額達6.925億美元。SYS6002目前尚處于臨床I期階段，能在臨床I期就達成License out，恰恰印證了ADC藥物賽道的火熱。

無獨有偶，今年2月23日，樂普生物和康諾亞共同宣布，與阿斯利康就潛在首 創Claudin 18.2 ADC藥物CMG901達成全球獨家授權協議。根據許可協議，由樂普生物和康諾亞合資設立的KYM Biosciences Inc.將獲得6300萬美元的預付款和超過11億美元的潛在額外研發和銷售相關的里程碑付款，以及高達低雙位數的分層特許權使用費。

小結

綜上，ADC藥物的市場火爆有目共睹，跨國大藥企紛紛重金加碼足見對這一賽道未來前景的看好。而部分中國企業的ADC產品已具備BIC優勢，這一次，我們沒有落后……

參考來源

Pfizer in talks to acquire Seagen in deal likely valued at more than $30 Billion.

Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody–drug conjugates.Chem.Sci.2019.

Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.

《2023最熱創新藥屬于ADC》，阿基米德Biotech，2023-02-27.